識(shí)別疾病相關(guān)的靶標(biāo)并發(fā)現(xiàn)原創(chuàng)藥物先導(dǎo)化合物是現(xiàn)代藥物開(kāi)發(fā)的主要源頭。然而，當(dāng)前已確證的上萬(wàn)種人類疾病中只有25%識(shí)別了可供藥物發(fā)現(xiàn)的靶標(biāo)，且已識(shí)別靶標(biāo)中超過(guò)60%未發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。張健課題組針對(duì)新靶標(biāo)和原創(chuàng)先導(dǎo)化合物嚴(yán)重缺乏的科學(xué)問(wèn)題，自2009年起，通過(guò)10年時(shí)間創(chuàng)新性地發(fā)展了變構(gòu)藥物設(shè)計(jì)系列方法，利用這些方法從臨床樣本基因組來(lái)源直接識(shí)別多個(gè)新靶標(biāo)并發(fā)現(xiàn)First-in-class原創(chuàng)先導(dǎo)化合物。近日，受美國(guó)化學(xué)會(huì)旗艦期刊Accounts of Chemical Research (IF = 20.955)邀請(qǐng)，張健等發(fā)表了題為“Allosteric Methods and Their Applications: Facilitating the Discovery of Allosteric Drugs and the Investigation of Allosteric Mechanisms”的文章，回顧歸納了他過(guò)去10年發(fā)展的變構(gòu)藥物設(shè)計(jì)系列方法和應(yīng)用。
生物大分子上天然存在著一類不易發(fā)現(xiàn)的變構(gòu)位點(diǎn)(是指底物位點(diǎn)以外調(diào)控蛋白功能的位點(diǎn))，這些位點(diǎn)具有高度多樣性，被結(jié)合后可誘導(dǎo)構(gòu)象對(duì)蛋白功能進(jìn)行上調(diào)或下調(diào)。利用這一特征，張健等發(fā)展了一系列藥物設(shè)計(jì)方法以解決當(dāng)前疾病新靶標(biāo)和原創(chuàng)先導(dǎo)化合物的難以獲得的問(wèn)題，包括：原創(chuàng)積累建立變構(gòu)高質(zhì)量數(shù)據(jù)中心ASD和Asbench奠定方法發(fā)展的大數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，通過(guò)臨床樣本基因組變構(gòu)映射直接精準(zhǔn)識(shí)別腫瘤全新靶標(biāo)的方法Allodriver，發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)上藥效相關(guān)的變構(gòu)位點(diǎn)和改善位點(diǎn)缺陷的方法Allosite，提高變構(gòu)藥物活性分子篩選效率的方法Alloscore和Allofinder，變構(gòu)位點(diǎn)和變構(gòu)調(diào)節(jié)劑進(jìn)化分析的方法Allosterome等。
利用自主發(fā)展的變構(gòu)藥物設(shè)計(jì)方法，張健等識(shí)別了磷酸二酯酶10A(PDE10A)等腫瘤全新靶標(biāo)并發(fā)現(xiàn)了SIRT 6、STAT3等靶標(biāo)的原創(chuàng)先導(dǎo)化合物。10年來(lái)，張健課題組開(kāi)發(fā)的變構(gòu)藥物設(shè)計(jì)系列方法已經(jīng)在國(guó)際上獲得超過(guò)100多個(gè)國(guó)家60000余名用戶的廣泛使用。由于在變構(gòu)藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域的重要貢獻(xiàn)和國(guó)際影響，他曾受邀以通訊作者在國(guó)際著名綜述雜志Chemical Reviews撰寫(xiě)變構(gòu)機(jī)制綜述，作為封面文章重點(diǎn)推薦，并受Springer-Nature出版社邀請(qǐng)作為主編撰寫(xiě)Protein Allostery in Drug Discovery一書(shū)，為推動(dòng)藥物設(shè)計(jì)相關(guān)領(lǐng)域研究的快速發(fā)展做出了貢獻(xiàn)。
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