2019年4月15日，國際神經(jīng)科學(xué)頂級期刊《Neuron》在線發(fā)表了上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院徐天樂教授課題組和上海科技大學(xué)胡霽研究員課題組合作的研究論文《中腦獎賞中心對癢覺信息的處理》。該論文借助神經(jīng)環(huán)路層面的實驗技術(shù)手段和轉(zhuǎn)基因小鼠模型，深入闡釋了中腦獎賞中心腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area, VTA）不同類型的神經(jīng)元在癢覺不同組分的信息處理中的作用，研究結(jié)果加深了人們對癢覺中樞環(huán)路機制的理解，也為臨床慢性癢的治療提供了新思路。
癢覺是一種能夠引起抓撓欲望的不愉快的感覺，大多數(shù)皮膚性疾病和一些系統(tǒng)性疾病都伴隨著嚴重的瘙癢癥狀。癢覺產(chǎn)生后除了引起難受厭惡的感覺之外，抓撓后還會產(chǎn)生很舒服的愉悅感，并形成一種越撓越癢—越癢越想撓的循環(huán)。然而目前有關(guān)癢覺的研究大多集中在外周和脊髓水平，關(guān)于癢覺在大腦如何進行信息處理、編碼和加工的研究相對較少。另外，相比分子和細胞水平，在腦區(qū)和環(huán)路水平的癢覺研究寥寥無幾，而介導(dǎo)癢覺不同體驗組分的神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)更屬未知。基于此研究現(xiàn)狀，該文率先探討了VTA區(qū)不同的細胞類型在癢覺不同組分中的貢獻及其工作機制。
在該研究中，作者首先借助光纖記錄技術(shù)和各種轉(zhuǎn)基因小鼠，發(fā)現(xiàn)中腦獎賞中心VTA區(qū)內(nèi)的GABA能神經(jīng)元和多巴胺能神經(jīng)元在癢覺發(fā)生過程中呈現(xiàn)兩種不同的激活反應(yīng)。GABA能神經(jīng)元可被急性癢刺激瞬時激活，與抓撓的啟動幾乎同步，而多巴胺能神經(jīng)元則只有在抓撓持續(xù)一段時間以后才會發(fā)生激活。有意思的是，如果通過讓小鼠戴一種自制的脖套（collar），阻止動物抓撓致癢劑注射部位的皮膚，則多巴胺能神經(jīng)元的激活可被徹底阻斷，而GABA能神經(jīng)元的激活反而更加明顯。作者接下來通過光遺傳手段操控兩種不同類型的神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)可以對急性癢引起的抓撓行為的發(fā)生次數(shù)和抓撓間隔產(chǎn)生不同的影響。進一步，通過光遺傳操作和條件性位置厭惡或條件性位置偏好實驗，作者確證了VTA腦區(qū)兩類神經(jīng)元分別調(diào)控癢覺的兩種不同組分，即GABA能神經(jīng)元介導(dǎo)了致癢劑引起的厭惡感，而多巴胺能神經(jīng)元則介導(dǎo)了抓撓之后帶來的愉悅感。最后，作者發(fā)現(xiàn)VTA神經(jīng)元在慢性癢動物模型中同樣發(fā)揮類似的作用。這些研究結(jié)果從新的角度揭示了瘙癢-抓撓-愈癢-愈撓這一循環(huán)的神經(jīng)環(huán)路機制，為加深理解癢覺的高位中樞發(fā)生原理提供了理論依據(jù)和科學(xué)支撐，也為臨床上慢性瘙癢癥病人的治療提供了重要的思路線索和理論指導(dǎo)。
圖1 中腦獎賞中心參與癢覺信息處理的機制示意圖。中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）內(nèi)存在兩類可以調(diào)控癢覺的神經(jīng)元，其中GABA能神經(jīng)元可以被癢覺抓撓即時激活，通過介導(dǎo)癢的厭惡組分驅(qū)動癢覺抓撓的產(chǎn)生。VTA的多巴胺能神經(jīng)元則在抓撓起始后的一段時間發(fā)生延遲激活，通過編碼抓撓導(dǎo)致的癢覺緩解帶來的愉悅感從而進一步促進抓撓行為的維持。VTA 內(nèi)兩類神經(jīng)元的先后激活和在癢覺組分中的不同調(diào)控作用可有效促進癢覺抓撓循環(huán)的進展和持續(xù)化。
徐天樂教授課題組長期致力于神經(jīng)系統(tǒng)中離子通道的功能調(diào)控和機理解析研究，近年來逐步拓展到行為的神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，以情感記憶和痛覺癢覺為代表，開展從分子、細胞、突觸和神經(jīng)環(huán)路到整體行為學(xué)等多層次的整合生物學(xué)研究，取得一系列新成果，在Neuron, Nature Communications, Science Advances, eLife, Cell Reports, Journal of Neuroscience等國際著名期刊多次發(fā)表論文。本項研究是該團隊在神經(jīng)環(huán)路解析方面邁出的重要一步。
據(jù)悉，腦科學(xué)是上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院的優(yōu)勢學(xué)科之一。近年來醫(yī)學(xué)院整體布局和推進“腦科學(xué)研究計劃”，在上海市高水平地方高校建設(shè)計劃的支持下，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院正在建設(shè)多學(xué)科交叉的“腦科學(xué)研究中心”。與此同時，在上海市教委支持下建設(shè)“腦認知原理解析”創(chuàng)新研究團隊，并爭取到上海巿科委基礎(chǔ)研究重點項目，聚焦感知覺和記憶動態(tài)過程的神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)及其分子和細胞機理。此次由徐天樂教授領(lǐng)銜的該項研究成果，就是在“腦科學(xué)研究中心”和“腦認知原理解析”創(chuàng)新研究團隊的框架下，由多個課題組之間密切合作，協(xié)同攻關(guān)的結(jié)果。
上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院徐天樂教授課題組博士研究生蘇鑫裕與原上海科技大學(xué)iHuman研究所孫文智研究員課題組助理研究員陳明博士為該論文的共同第一作者。徐天樂教授、劉明剛副研究員和胡霽研究員為該論文的共同通訊作者。
該研究得到了國家自然科學(xué)基金委，上海市《全腦神經(jīng)聯(lián)接圖譜與克隆猴模型計劃》市級科技重大專項，上海腦科學(xué)與類腦研究中心/上海市科委基礎(chǔ)研究重點項目，上海市教委“腦認知原理解析”創(chuàng)新團隊項目，上海市浦江人才計劃以及上海科技大學(xué)啟動經(jīng)費等的支持。同時，該研究還得到了美國德克薩斯大學(xué)健康醫(yī)學(xué)中心朱曦教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院李勇教授、原上海科技大學(xué)iHuman研究所孫文智研究員等的合作支持。
文章鏈接：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(19)30293-4
