近日，上海交大基礎醫(yī)學院方超教授與上海交大細胞分化與凋亡教育部重點實驗室洪登禮研究員聯(lián)合在國際期刊Advanced Functional Materials在線發(fā)表了題為“Biomimetic, Hypoxia‐Responsive Nanoparticles Overcome Residual Chemoresistant Leukemic Cells with Co‐Targeting of Therapy‐Induced Bone Marrow Niches”的論文。該研究設計構建了白血病細胞膜偽裝、缺氧響應的仿生納米藥物，該納米藥物可高效、準確靶向骨髓微環(huán)境中耐藥的白血病細胞，并實現(xiàn)治療性中和抗體（aTGFβRII）與化療藥物（柔紅霉素）的“序貫式”分級遞送（sequential drugdelivery），克服了骨髓微環(huán)境（niche）介導的白血病細胞耐藥，增強了化療療效。
骨髓微環(huán)境介導的化療抵抗是臨床白血病治療效果不佳的重要原因，許多患者雖然在初次化療后能獲得緩解，但不少會復發(fā)，一旦復發(fā)，就很難進入第二次緩解，復發(fā)后五年生存率僅約10%。洪登禮研究員課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，初次化療后，白血病細胞通過分泌一些可溶性細胞因子來改造骨髓微環(huán)境，這一治療誘導的骨髓微環(huán)境（therapy-induced niche, TI-niche）為白血病細胞生長提供了“庇護所”。具體而言，初次化療后骨髓中殘余的白血病細胞分泌pro-GDF15分子，其在骨髓微環(huán)境中間質細胞表面的弗林蛋白酶（Furin）作用下生成GDF15，GDF15作用于白血病細胞表面的TGF-β受體II（TGFβRII），激活腫瘤細胞p-Smad3下游信號通路，介導化療抵抗。目前，尚缺乏克服TI-niche介導的白血病化療抵抗的有效方法。
尋找一種既可靶向骨髓微環(huán)境中化療殘余的白血病細胞，又能干擾其與間質細胞“互作”的方法，將有望克服化療抵抗，增強治療效果。為此，研究人員設計了一種白血病細胞膜偽裝的骨髓缺氧微環(huán)境響應的仿生納米藥物（DAazo@CMSN），用于柔紅霉素（daunorubicin，化療）和TGFβRII中和抗體（aTGFβRII，阻斷niche信號）的共遞送。DAazo@CMSN通過膜表面CXCR4與骨髓間質SDF1的相互作用，高效、準確靶向骨髓TI-niche及其中藏匿的白血病細胞，進一步基于偶氮苯的骨髓缺氧微環(huán)境響應設計，“序貫式”遞送aTGFβRII和柔紅霉素，有效克服TI-niche介導的化療抵抗，減輕白血病小鼠的全身疾病負擔，顯著延長了小鼠生存期。
上海交通大學基礎醫(yī)學院博士研究生董霄（現(xiàn)新加坡國立大學博士后）和穆莉莉為論文的共同第一作者，上海交通大學醫(yī)學院方超教授和洪登禮研究員為該論文的通訊作者。上海市兒童醫(yī)學中心周斌兵教授，上海中醫(yī)藥大學陳紅專教授，University at Buffalo（SUNY）Jonathan F. Lovell教授，上海交通大學醫(yī)學院陳國強院士和加拿大多倫多大學鄭崗（Gang Zheng）教授給予了寶貴支持。該研究獲得國家自然科學基金委、上海市科委和教委項目的資助。
原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.202000309?af=R
