2020年6月17日，上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王宏林團(tuán)隊在國際免疫學(xué)頂級期刊Immunity《免疫》發(fā)表了原創(chuàng)性研究成果“Excessive Polyamine Generation in Keratinocytes Promotes Self-RNA Sensing by Dendritic Cells in Psoriasis”。
銀屑病（psoriasis），俗稱“牛皮癬”，是常見的皮膚慢性炎癥性疾病。其易于復(fù)發(fā)、無法根治、嚴(yán)重危害患者身心健康，被WHO列為世界十大頑癥之一。銀屑病的全球發(fā)病率約1-3%，我國的銀屑病患者已達(dá)1000萬人。普遍認(rèn)為，銀屑病由表皮角質(zhì)形成細(xì)胞（以下簡稱：表皮細(xì)胞）與免疫細(xì)胞互作異常引起的自身炎癥性（auto- inflammatory）反應(yīng)累及皮膚所致。大量臨床研究表明，銀屑病的并發(fā)癥包括多種代謝性疾病、心血管疾病，其作為一種代謝相關(guān)的全身炎癥性疾病的概念被越來越廣泛地認(rèn)識與接受。可以說，銀屑病本身并不致命，但它的遠(yuǎn)期并發(fā)癥卻都可致命。臨床上包括anti-TNF、anti-IL-17A/IL-17R、anti-IL-23等在內(nèi)的抗體類藥物靶向免疫系統(tǒng)及相關(guān)因子治療銀屑病有良好預(yù)期和效果，但副作用大，停藥后疾病易反彈。因此，深入研究銀屑病的發(fā)病機(jī)制和治療新靶點(diǎn)，新策略勢在必行。銀屑病是具有自身免疫性疾病特征的慢性炎癥，這一領(lǐng)域懸而未決的科學(xué)問題是：1、自身免疫系統(tǒng)“攻擊”表皮細(xì)胞的免疫學(xué)基礎(chǔ)是什么，表皮細(xì)胞中是否存在“自身抗原”？2、直接靶向表皮細(xì)胞能否治療銀屑病？
團(tuán)隊研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者表皮細(xì)胞中的絲蘇氨酸蛋白磷酸酶-6（PP6）表達(dá)水平顯著降低，提示PP6的異常表達(dá)可能參與銀屑病發(fā)生發(fā)展。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)：表皮細(xì)胞特異性Pp6基因缺失的小鼠自發(fā)高度類似人類銀屑病的皮膚炎癥。Pp6缺失的表皮細(xì)胞精氨酸酶（Arg1）上調(diào)導(dǎo)致尿素循環(huán)下游代謝物——多胺（Polyamines），異常地在皮膚部位累積。Polyamines攜同表皮細(xì)胞釋放的自身核酸（self-RNA）與具有RNA結(jié)合能力的短肽形成復(fù)合物，而來自表皮細(xì)胞的“多胺+自身核酸+短肽”復(fù)合物形成“自身抗原”進(jìn)入樹突狀細(xì)胞（DCs）后強(qiáng)烈激活內(nèi)體中的Toll樣受體-7，并介導(dǎo)DCs釋放多種促炎因子。皮膚局部注射精氨酸酶抑制劑顯著改善小鼠與非人靈長類（NHP） 動物模型的類銀屑病皮膚炎癥。該研究首次揭示，組織特異性細(xì)胞的代謝重編程所引起的代謝物異常累積是銀屑病等慢性炎癥性疾病發(fā)生發(fā)展的重要“幫兇”，表皮細(xì)胞的“多胺+自身核酸+短肽”復(fù)合物是激活皮膚免疫反應(yīng)的“自身抗原”，而靶向調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞精氨酸代謝通路的異常有望成為治療銀屑病的全新策略。
該研究得到新加坡免疫學(xué)聯(lián)網(wǎng)（SIgN）Florent Ginhoux教授、中南大學(xué)陳翔教授、上海市第十人民醫(yī)院顧軍教授、上海市皮膚病醫(yī)院史玉玲教授、復(fù)旦大學(xué)陶無凡教授與上海市第一人民醫(yī)院伍洲煒博士的大力支持。研究受到國家杰出青年科學(xué)基金、國家自然科學(xué)基金面上及青年項(xiàng)目、上海市轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心項(xiàng)目及上海市高水平地方高校創(chuàng)新研究團(tuán)隊計劃的支持。論文的第一作者是王宏林團(tuán)隊的樓方舟博士與孫洋博士，通訊作者為王宏林教授與Florent Ginhoux教授。
文章鏈接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(20)30234-X
