2020年6月24日，上海市免疫學研究所鄧劉福研究員團隊在國際轉化醫(yī)學領域著名期刊Science Translational Medicine雜志在線發(fā)表題為“cGAS-STING–mediated DNA sensing maintains CD8+ T cell stemness and promotes antitumor T cell therapy”的研究論文（第一作者為助理研究員李文文和博士后路璐）。該研究揭示了內(nèi)源性cGAS-STING信號通過維持CD8+ T細胞的“干性”促進T細胞抗腫瘤免疫應答的作用機制，為提高臨床T細胞治療效果提供了新的策略和依據(jù)。
免疫治療是當前腫瘤治療領域的熱點，基于T細胞的免疫治療在根除實體瘤方面遇到了多重挑戰(zhàn)。T細胞治療最大的優(yōu)勢在于可特異性識別腫瘤抗原，從而有效殺傷腫瘤細胞防止腫瘤免疫逃逸。但持續(xù)的抗原刺激會導致T細胞耗竭，表面抑制性受體（如PD-1等）增加及效應功能下降。目前，可以通過阻斷PD-1通路重新激活耗竭CD8+ T細胞應答，讓“精疲力竭”的T細胞“滿血復活”，但該策略仍受到T細胞質(zhì)量的限制。因此如何改善T細胞的質(zhì)量使免疫治療的T細胞維持更長的時間，促使它們復制和擴增是提高T細胞治療效果的新策略。
此前，研究人員發(fā)現(xiàn)耗竭性T細胞具有干細胞樣細胞(Stem-cell like)和終末分化細胞（Terminal）兩個主要亞群。干細胞樣T細胞以自我更新、擴增和多能性為特征，對于T細胞治療和免疫檢查點阻斷治療實現(xiàn)持久的抗腫瘤反應至關重要。所以研究人員正在探索如何調(diào)節(jié)干細胞樣T細胞的產(chǎn)生和維持其“干細胞特性（stemness）”以達到優(yōu)化T細胞治療和免疫檢查點阻斷治療的目的。然而，內(nèi)源性非轉錄調(diào)節(jié)因子對T細胞“干性”的調(diào)節(jié)作用知之甚少。
cGAS（cyclic GMP–AMP synthase）-STING通路是啟動抗腫瘤天然免疫應答的重要途徑，有望成為使腫瘤由“冷”轉“熱”的新一代免疫治療靶點。該通路的作用機制為：cGAS感受DNA，產(chǎn)生第二信使cGAMP，進而活化STING接頭蛋白形成二聚體，通過招募TBK1激活IRF3形成蛋白復合物來誘導IFN-β的產(chǎn)生。在腫瘤微環(huán)境中cGAS-STING通路已成為主導免疫檢查點阻斷、“do not eat me”信號阻斷、放療或PARP抑制劑治療等對細胞質(zhì)DNA作出反應的主要途徑。目前cGAS-STING通路的研究主要集中于腫瘤細胞以及天然免疫細胞上，發(fā)現(xiàn)其在腫瘤免疫、細胞衰老、炎癥疾病以及病毒感染等過程中都發(fā)揮著非常重要的作用，但是對T細胞內(nèi)的cGAS-STING通路的變化了解甚少，尤其在腫瘤微環(huán)境中。
該研究發(fā)現(xiàn)在癌癥病人的外周血CD8+ T細胞中cGAS和STING表達顯著下調(diào)，提示cGAS和STING對于CD8+ T細胞有著重要意義。應用T細胞回輸治療小鼠腫瘤模型證明，CD8+ T細胞內(nèi)cGAS和STING缺失會削弱T細胞治療腫瘤的效果。研究人員進一步利用遺傳學、藥理學工具以及阻斷抗體來干擾cGAS-STING和I型干擾素信號，證明該途徑對于維持抗腫瘤干細胞樣CD8+ T細胞和最佳的抗腫瘤反應是至關重要的。且發(fā)現(xiàn)cGAS和STING通過調(diào)節(jié)TCF1和Slamf6的表達影響腫瘤微環(huán)境中耗竭性CD8+T細胞的“干性”。cGAS-STING介導的I型干擾素信號以自分泌的形式增強干細胞樣CD8+ T細胞的分化，同時通過抑制Akt的活性來阻止效應因子的產(chǎn)生。此外，在體內(nèi)或體外的刺激下，基因組DNA在CD8+ T細胞的胞漿中選擇性地富集，是T細胞中cGAS-STING通路活化的關鍵。人的外周血中也存在這樣一群細胞，既具有記憶細胞的特性，同時又具有干細胞的特征，命名為stem cell-like memory T cells（Tscm），這群細胞的增殖能力和抗腫瘤活性在所有T細胞亞群中是最強的。該研究發(fā)現(xiàn)STING激動劑diABZI-C3可促進健康志愿者和癌癥病人外周血中的Na?ve T細胞分化為Tscm亞群。更加令人振奮的是，進一步應用人源化小鼠模型發(fā)現(xiàn)STING激動劑可以顯著提高CAR-T細胞治療A549實體瘤的效率。
圖1. cGAS-STING通路調(diào)節(jié)CD8+ T細胞干性的示意圖
該研究從免疫治療面臨的臨床問題出發(fā)，深入研究了CD8+ T細胞內(nèi)源的cGAS-STING信號通路對T細胞的作用及機制；揭示了cGAS-STING通路通過維持CD8+ T細胞的“干性”提高T細胞的治療效果；并在此基礎上，證明激活STING通路可以顯著提高人源CAR-T細胞治療實體瘤的效率。該研究揭示了內(nèi)源性cGAS-STING信號通過維持CD8+ T細胞的“干性”促進T細胞抗腫瘤免疫應答的作用機制，為臨床治療過程中合理設計新型T細胞療法提供新的靶點（圖1）。
最后，借用《西游記》中的孫悟空，來形象描繪該研究發(fā)現(xiàn)。西行取經(jīng)途中，為了降魔除妖（腫瘤細胞），孫悟空（CD8+ T細胞）需要緊箍咒的法力（STING）和火眼金睛的魔力（cGAS），除卻雜念，克服萬千艱難險阻，獲得真經(jīng)，修成正果。
該研究受到國家自然科學基金、國家海外青年高層次人才計劃、上海市科委和衛(wèi)健委的資助，該研究還得到上海市免疫學研究所公共平臺、上海交通大學基礎醫(yī)學院和仁濟醫(yī)院基礎-臨床創(chuàng)新研究中心研究平臺、上海市婦科腫瘤重點實驗室的支持。論文的第一作者是助理研究員李文文與博士后路璐，通訊作者為上海交通大學醫(yī)學院上海市免疫學研究所鄧劉福研究員、上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院狄文教授以及上海交通大學楊選明研究員。同時，該研究還獲得了上海交通大學醫(yī)學院程金科教授和蘇冰教授、UT Southwestern Medical Center傅陽心教授、同濟大學戈寶學教授和中科院生物物理研究所王盛典研究員的支持幫助。
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