2021年1月8日，中國《國家科學(xué)評論》（National Science Review）在線發(fā)表了上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院徐天樂教授課題組的研究論文《恐懼記憶重現(xiàn)的突觸輸入聯(lián)合性機制》（Input associativity underlies fear memory renewal）。該研究綜合運用動物行為學(xué)、電生理、光遺傳學(xué)、神經(jīng)環(huán)路示蹤、記憶痕跡細胞標記等多種技術(shù)手段，圍繞情感信息處理的神經(jīng)中樞 — 外側(cè)杏仁核（LA），解析了恐懼記憶消退后重現(xiàn)的神經(jīng)生物學(xué)機制。研究結(jié)果揭示了恐懼記憶消退-重現(xiàn)轉(zhuǎn)換的場景依賴性以及感覺輸入聯(lián)合性的突觸整合規(guī)律，為解析腦認知原理提供了新思路，同時為制定針對抑郁癥、焦慮癥等神經(jīng)精神疾病的新型干預(yù)策略提供了科學(xué)依據(jù)。
恐懼記憶根植于大腦之中，是生物體適應(yīng)復(fù)雜生存環(huán)境的保護性機制之一。然而，過度的、不合理的恐懼記憶對機體卻是極其有害的，是導(dǎo)致抑郁癥、焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等重大情感和精神障礙的首要因素。現(xiàn)有的恐懼記憶消退策略是從認知層面減低恐懼情緒，是當前相關(guān)神經(jīng)精神疾病治療的主要治療手段，然而這種方法并不能完全消除恐懼記憶。在特定條件下，已消退的恐懼反應(yīng)還會再次出現(xiàn)，該現(xiàn)象被稱為恐懼記憶重現(xiàn)（簡稱恐懼重現(xiàn)）。恐懼記憶重現(xiàn)使得負性情緒遷延不愈，從而進一步滋生絕望情緒甚至引起重度抑郁乃至自殺。因此，恐懼記憶消退后重現(xiàn)的神經(jīng)生物學(xué)機制，尤其是恐懼記憶消退-重現(xiàn)轉(zhuǎn)換的神經(jīng)環(huán)路和分子機制，是腦認知和腦疾病研究前沿的重大“痛點”問題。
插圖：恐懼記憶重現(xiàn)的神經(jīng)傳入突觸聯(lián)合性機制
針對上述問題，徐天樂教授課題組利用經(jīng)典的小鼠聲音-電擊偶聯(lián)恐懼記憶模型，運用新近建立的基于神經(jīng)活性細胞群靶向重組技術(shù)（TRAP）的記憶痕跡細胞標記方法，系統(tǒng)研究了外側(cè)杏仁核（LA）與恐懼記憶獲取、消退和重現(xiàn)相關(guān)細胞集群神經(jīng)活動的動態(tài)變化規(guī)律，首次發(fā)現(xiàn)恐懼重現(xiàn)伴隨LA恐懼記憶神經(jīng)元的再激活。為深入解析恐懼重現(xiàn)的神經(jīng)環(huán)路機制，研究人員利用逆向和正向神經(jīng)環(huán)路示蹤技術(shù)，發(fā)現(xiàn)LA神經(jīng)元在單細胞水平同時接收分別來自聽皮層（ACx）和腹側(cè)海馬（vHPC）的谷氨酸能神經(jīng)突觸傳入（參見插圖）。結(jié)合光遺傳學(xué)和離體腦片電生理記錄技術(shù)，他們進一步發(fā)現(xiàn)伴隨恐懼記憶重現(xiàn)，這兩種不同上游神經(jīng)傳入的突觸效能都呈現(xiàn)出增強效應(yīng)。另一方面，在整體行為學(xué)水平上，特異性地失活任一條（即ACx à LA或者vHPC à LA）神經(jīng)傳入均能阻斷恐懼記憶重現(xiàn)，并消除另一條神經(jīng)傳入伴隨恐懼重現(xiàn)發(fā)生的突觸適應(yīng)性改變。有意思的是，當研究人員用光遺傳學(xué)激活ACx à LA和vHPC à LA兩條神經(jīng)傳入分別模擬恐懼重現(xiàn)依賴的聲音線索和場景信息，他們在小鼠中觀察到恐懼記憶重現(xiàn)的行為學(xué)表現(xiàn)，成功實現(xiàn)了恐懼記憶重現(xiàn)的人工操縱與“植入”。
該研究為系統(tǒng)闡釋恐懼重現(xiàn)的神經(jīng)生物學(xué)機制提供了全新視角，為加深理解突觸可塑性基本特征及其行為學(xué)意義提供了理論依據(jù)。同時也為認識情感障礙性腦疾病尤其是難治性（易復(fù)發(fā)）抑郁癥和焦慮癥等疾病的病理機制提供了新線索。
上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院徐天樂教授課題組李偉廣研究員、博士后吳延嬌和博士研究生谷雪為該論文的共同第一作者。李偉廣研究員和徐天樂教授為該論文的共同通訊作者。
該研究得到了國家自然科學(xué)基金，上海市級科技重大專項，上海市科委重點項目，上海市教委創(chuàng)新團隊，上海交通大學(xué)醫(yī)工交叉重大項目，上海市青年科技啟明星計劃以及上海市青年拔尖人才開發(fā)計劃等項目的支持。該研究還得到了朱曦教授、徐楠杰研究員、呂江騰研究員，徐晗教授以及袁逖飛教授等的合作支持。
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https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwab004/6070678
