5月18日，2021年度上海醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)大會(huì)在上海國(guó)際會(huì)議中心隆重召開(kāi)。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院傅國(guó)輝教授領(lǐng)銜的“靶向紅細(xì)胞特異蛋白質(zhì)抑制胃癌的應(yīng)用基礎(chǔ)研究”項(xiàng)目榮獲上海醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。該團(tuán)隊(duì)獲獎(jiǎng)主要成員包括：傅國(guó)輝、沈煒煒、祖立冬、王井龍、胡純婷。
“靶向紅細(xì)胞特異蛋白質(zhì)抑制胃癌的應(yīng)用基礎(chǔ)研究”經(jīng)過(guò)10年原創(chuàng)性探索、8年前瞻性患者跟蹤觀察、12年靶向藥物的研究，在國(guó)內(nèi)外首次發(fā)現(xiàn)供氧和細(xì)胞增殖交互調(diào)控的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)、生理和病理意義及其在疾病診療中的價(jià)值。發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白P16結(jié)合于紅細(xì)胞特異膜蛋白質(zhì)帶3蛋白（AE1）C端域，促進(jìn)AE1轉(zhuǎn)膜、離子轉(zhuǎn)運(yùn)及細(xì)胞酸化，AE1促進(jìn)P16入核，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡； AE1 mRNA在人體細(xì)胞普遍表達(dá)，但在蛋白質(zhì)水平被ERK/P65/miR- 23a-27a-24機(jī)制沉默，只保留在紅細(xì)胞膜，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這一沉默機(jī)制涵蓋23個(gè)紅細(xì)胞功能蛋白質(zhì)，促進(jìn)骨髓來(lái)源細(xì)胞在體分化為胃上皮細(xì)胞。以上發(fā)現(xiàn)被國(guó)際著名網(wǎng)站認(rèn)定為首次發(fā)現(xiàn)（http://atlasgenetics oncology.org/Genes/ SLC4A1 ID42325ch17q21.html）。
課題組研究證實(shí)，上述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常是胃癌發(fā)生的關(guān)鍵分子事件，并被后續(xù)的靶向治療有效性驗(yàn)證。慢性胃損傷時(shí)，AE1/P16翻譯異常開(kāi)啟，繼而形成AE1/P16/AE2/PCAF復(fù)合物，使細(xì)胞堿化、磷酸化和乙酰化水平降低、泛素化和去乙酰化水平升高、DNA修復(fù)酶異常，最終誘發(fā)胃癌。歷時(shí)79周開(kāi)展的siRNA 靶向AE1/P16研究,使自然誘發(fā)的小鼠胃癌檢出率從62%降至15.8%。
課題組進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，胃泌素通過(guò)上調(diào)ERK/P65/miR-23a-27a-24抑制AE1/P16表達(dá)。占胃癌多數(shù)的胃竇癌發(fā)生時(shí)伴隨低胃泌素血癥、以及包括ERK在內(nèi)的蛋白激酶失活，這一結(jié)果可以解釋胃癌對(duì)現(xiàn)有以蛋白激酶抑制劑為主的靶向藥物耐藥的原因。在入組并檢測(cè)100例胃癌患者血胃泌素水平后，歷時(shí)8年進(jìn)行臨床跟蹤觀察，發(fā)現(xiàn)胃泌素水平較高的患者預(yù)后更好。
課題組對(duì)4000余例不同腫瘤包括肝癌、結(jié)腸癌、乳腺癌及白血病進(jìn)行分子特征比較研究，發(fā)現(xiàn)胃癌與乳腺癌具有相同的蛋白激酶失活特征。68.8% ER+乳腺癌患者伴有低胃泌素血癥，胃泌素體內(nèi)外顯著抑制ER+乳腺癌生長(zhǎng)。對(duì)600余名醫(yī)院就診的不同腫瘤包括結(jié)直腸、肺、甲狀腺、前列腺、乳腺癌患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)胃粘膜損傷與乳腺癌發(fā)生顯著相關(guān)，低胃泌素血癥是乳腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，“養(yǎng)胃護(hù)乳”相互關(guān)聯(lián)。胃粘膜損傷與腸癌亦有一定相關(guān)，與其它腫瘤不相關(guān)。胃癌與肝癌、結(jié)腸癌及白血病分子特征差異明顯，某些分子如AE2、ERK具有相反變化。
課題組在國(guó)際雜志發(fā)表相關(guān)論文42篇，授權(quán)專(zhuān)利3項(xiàng)。項(xiàng)目研究過(guò)程中，先后獲國(guó)家自然基金委、科技部、教育部、上海市衛(wèi)健委及上海申康醫(yī)院發(fā)展中心共16項(xiàng)課題支持。
