線粒體的動態(tài)變化與代謝重編程對于CD8+ T細胞的命運決定具有關鍵的調控作用。記憶T細胞的線粒體融合增加，代謝模式以脂肪酸氧化-氧化磷酸化為主，以滿足記憶T細胞長期存活與快速激活的能量需求。靶向線粒體，增強CD8+ T細胞在腫瘤微環(huán)境中的存活與抗腫瘤效應，在抗腫瘤免疫治療中具有重要應用價值。然而，調控CD8+ T細胞線粒體代謝重編程和免疫功能的信號機制尚不明確。
上海交通大學醫(yī)學院程金科課題組近期在Nature Communications雜志上發(fā)表了題為Glucose limitation activates AMPK coupled SENP1-Sirt3 signalling in mitochondria for T cell memory development的研究論文，報道了在CD8+ T細胞由效應性T細胞向記憶性T細胞轉化過程中，免疫微環(huán)境中低糖通過活化AMPK， 激活SENP1-Sirt3軸，促進記憶性T細胞形成和存活的機制。該課題組在前期工作中，發(fā)現(xiàn)了SENP1通過去除線粒體中的去乙酰化酶Sirt3的SUMO化修飾，調控線粒體應激代謝活性（Tianshi Wang et al., Molecular Cell, 2019）。本研究是在前期研究的基礎上，進一步探討了SENP1-Sirt3軸在T細胞代謝調控中的作用。研究發(fā)現(xiàn)在CD8+效應T細胞分化為記憶T細胞過程中，其線粒體中的乙酰化水平顯著下降， SENP1-Sirt3軸是這一改變的關鍵調控信號通路。同時發(fā)現(xiàn)在T細胞克隆增殖活化中所形成的低糖微環(huán)境，激活AMPK-SENP1-Sirt3軸，增加了線粒體融合和氧化磷酸化代謝，增強了記憶性T細胞的形成和活性，促進了抗腫瘤免疫活性。
在分子機制方面，發(fā)現(xiàn)SENP1-Sirt3軸調控OPA1的剪切促進線粒體內膜融合的新機制。OPA1蛋白是調控線粒體融合與線粒體嵴重塑的關鍵蛋白，其功能受線粒體內膜蛋白YME1L1蛋白的剪切調控。本研究首次證實Sirt3通過去YME1L1的乙酰化修飾，抑制OPA1的剪切過程，從而促進T細胞中線粒體的融合與嵴重構，增強線粒體氧化磷酸化代謝。
該研究揭示了免疫微環(huán)境通過調控T細胞線粒體代謝，影響記憶T細胞形成與抗腫瘤能力的分子機制。為靶向線粒體，增強T細胞效應，提高抗腫瘤免疫治療效果，提供了新的思路與策略。
上海交通大學基礎醫(yī)學院賀兼理博士，附屬新華醫(yī)院上官勛博士為本文的共同第一作者，上海交通大學基礎醫(yī)學院程金科教授，王田實副研究員和附屬仁濟醫(yī)院泌尿外科王琦研究員為本文的共同通訊作者。該研究得到了廈門大學林圣彩教授和中科院生物物理所王盛典教授等的指導，并得到了國家基金委、科技部、上海市教委等課題的資助。
