阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一種漸進(jìn)性、多因素驅(qū)動(dòng)的復(fù)雜神經(jīng)退行性疾病，揭示AD早期病理生理變化的關(guān)鍵動(dòng)因和分子調(diào)控機(jī)制具有重要科學(xué)價(jià)值。近日，上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王昊教授與上海中醫(yī)藥大學(xué)陳紅專教授聯(lián)合團(tuán)隊(duì)在Nature旗下學(xué)術(shù)期刊Cell Death & Differentiation在線發(fā)表題為“Circular RNA Cwc27 contributes to Alzheimer’s disease pathogenesis by repressing Pur-α activity”的研究論文。該研究從AD腦庫和AD模型小鼠腦中發(fā)現(xiàn)環(huán)狀RNA分子circCwc27高表達(dá)，機(jī)制研究證實(shí)circCwc27通過與DNA/RNA結(jié)合蛋白Pur-α結(jié)合將其滯留于細(xì)胞質(zhì)中，阻礙Pur-α入核與下游AD相關(guān)基因啟動(dòng)子結(jié)合，從而促進(jìn)APP轉(zhuǎn)錄并抑制學(xué)習(xí)記憶相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。在AD模型小鼠腦內(nèi)干擾circCwc27表達(dá)可緩解Aβ蛋白相關(guān)AD病理，減少膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎癥因子釋放以及突觸功能損傷，改善學(xué)習(xí)記憶功能。
針對(duì)AD病理過程轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)機(jī)制的研究，團(tuán)隊(duì)另一項(xiàng)研究工作也于近日在線發(fā)表于國際著名期刊Aging Cell，題目為microRNA-425 loss mediates amyloid plaque microenvironment heterogeneity and promotes neurodegenerative pathologies。該研究提出AD腦中Aβ蛋白沉積相關(guān)微環(huán)境（APAM）概念，并發(fā)現(xiàn)APAM中顯著下調(diào)的小RNA分子miR-425。miR-425敲減小鼠腦內(nèi)呈現(xiàn)顯著的APAM改變，促進(jìn)神經(jīng)退行性病變發(fā)生和認(rèn)知功能障礙。相反，上調(diào)腦內(nèi)miR-425含量，可顯著緩解AD模型小鼠腦內(nèi)Aβ蛋白相關(guān)病理和神經(jīng)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和突觸功能恢復(fù)，改善學(xué)習(xí)記憶能力。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)APP和PTEN是miR-425的關(guān)鍵靶基因。
上述研究從轉(zhuǎn)錄組水平為深入理解AD發(fā)病機(jī)制、發(fā)掘非編碼RNA成為潛在AD早期識(shí)別標(biāo)志物及疾病修飾治療靶點(diǎn)提供科學(xué)依據(jù)。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院宋成寰博士、張永芳副研究員為Cell Death & Differentiation雜志論文的共同第一作者，王昊教授和陳紅專教授為共同通訊作者。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院胡勇博博士、張永芳副研究員以及附屬瑞金醫(yī)院任汝靜副主任醫(yī)師為Aging Cell雜志論文的共同第一作者，附屬瑞金醫(yī)院王剛教授及王昊教授和陳紅專教授為共同通訊作者。研究工作得到基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院邱瑜教授、高小玲研究員，以及附屬精神衛(wèi)生中心王濤教授的幫助和支持。感謝國家自然科學(xué)基金、上海市科委重點(diǎn)項(xiàng)目的資助。
全文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41418-021-00865-1
全文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.13454
