2月19日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院劉俊嶺教授團(tuán)隊(duì)樊雪梅副研究員等在Blood上發(fā)表了題為Inhibition of LDHA to Induce EEF2 Release Enhances Thrombocytopoiesis的文章。該項(xiàng)研究首次揭示了乳酸脫氫酶A（LDHA）在巨核細(xì)胞分化和血小板生成中的重要作用，并提示靶向LDHA與真核翻譯延伸因子2（eEF2）的相互作用可以用于治療血小板減少癥。
血小板是一種哺乳動(dòng)物特有的血細(xì)胞，主要發(fā)揮止血功能，并且在傷口愈合、血管穩(wěn)態(tài)維持、血栓形成、腫瘤轉(zhuǎn)移、器官移植排斥和機(jī)體防御等生理病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。血小板是由造血干細(xì)胞定向分化為巨核細(xì)胞祖細(xì)胞并通過(guò)增殖，成熟和終末分化等過(guò)程形成。一個(gè)健康人每天約可產(chǎn)生1200億個(gè)血小板，巨核細(xì)胞持續(xù)分化是維持體內(nèi)血小板水平的主要機(jī)制。巨核細(xì)胞發(fā)育和血小板生成異常會(huì)導(dǎo)致血小板減少癥或血小板增多癥的發(fā)生，造成出血或血栓疾病的發(fā)生，嚴(yán)重危害人類(lèi)健康。
血小板糖代謝以無(wú)氧酵解產(chǎn)生乳酸為主，乳酸脫氫酶（LDH）恰恰是糖酵解過(guò)程中的關(guān)鍵酶。研究人員構(gòu)建了巨核細(xì)胞/血小板特異性LdhA敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)LdhA敲除小鼠的血小板數(shù)量增加，巨核細(xì)胞成熟和前血小板生成顯著加快。有趣的是，LDHA敲除雖然使糖酵解產(chǎn)物乳酸的產(chǎn)生大大降低，但其在巨核細(xì)胞成熟和血小板生成中的作用并不依賴(lài)于乳酸。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，LDHA與細(xì)胞質(zhì)中的真核翻譯延伸因子2 (eEF2)相互作用，抑制eEF2參與核糖體的翻譯，并且其相互作用依賴(lài)于LDHA輔酶-NADH。NADH競(jìng)爭(zhēng)性LDHA抑制劑可將eEF2從“LDHA池”中釋放出來(lái)，更多eEF2定位到核糖體，上調(diào)翻譯，促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟和血小板的產(chǎn)生。研究人員最后利用動(dòng)物模型對(duì)應(yīng)用LDHA抑制劑stiripentol治療血小板減少癥的有效性進(jìn)行了探索，發(fā)現(xiàn)不僅單獨(dú)使用stiripentol可促進(jìn)體內(nèi)外血小板的產(chǎn)生，stiripentol與臨床ITP治療藥物romiplostim聯(lián)合使用也大大增強(qiáng)了romiplostim促血小板產(chǎn)生的能力。本研究揭示了LDHA的新功能和作用機(jī)制，并可能作為血小板減少癥治療的潛在靶點(diǎn)。
劉俊嶺教授團(tuán)隊(duì)博士研究生陳琪迪為本文的第一作者，樊雪梅副研究員、劉俊嶺教授、齊魯醫(yī)院侯宇教授為共同通訊作者。該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，國(guó)家杰出青年科學(xué)基金，國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、面上項(xiàng)目，重大研究計(jì)劃集成項(xiàng)目等多項(xiàng)資金的大力資助。
原文鏈接：https://ashpublications.org/blood/article-abstract/doi/10.1182/blood.2022015620/484098/Inhibition-of-LDHA-to-Induce-EEF2-Release-Enhances?redirectedFrom=fulltext
