2022年5月23日，上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生化與分子細(xì)胞生物學(xué)系童雪梅教授課題組、上海市免疫學(xué)研究所李斌研究員課題組和復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院/腦科學(xué)與轉(zhuǎn)化研究院楊輝研究員等合作在Nature Metabolism雜志在線發(fā)表題為Non-oxidative pentose phosphate pathway controls regulatory T cell function by integrating metabolism and epigenetics的研究論文，揭示非氧化磷酸戊糖途徑（非氧化PPP）調(diào)控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）功能的新作用及其機(jī)制。倫敦帝國(guó)理工學(xué)院Margarita Dominguez-Villar博士在同期Nature Metabolism雜志為該研究撰寫News & Views特評(píng)，認(rèn)為該文章發(fā)現(xiàn)非氧化PPP在Treg活化和功能調(diào)控中的中心地位（a central regulator）。
表達(dá)特征轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的Treg是一類具有免疫抑制功能的CD4+ T細(xì)胞亞群，維持機(jī)體免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，防止免疫過激誘發(fā)自身免疫病。非氧化PPP包括4個(gè)代謝酶催化的5步可逆反應(yīng)，可以通過改變代謝物流向來滿足細(xì)胞的功能需求。非氧化PPP是否參與Treg功能調(diào)控尚不清楚。
轉(zhuǎn)酮醇酶TKT是非氧化PPP中催化兩步可逆反應(yīng)的代謝酶。童雪梅團(tuán)隊(duì)已發(fā)現(xiàn)TKT在肝臟、脂肪和腸道中調(diào)控糖脂代謝平衡的重要作用（Li M et al, Cancer Research, 2019; Tian N et al, Diabetes, 2020; Tian N et al, Cell Death & Disease, 2021）。在本研究中，Treg特異性敲除TKT的小鼠出生3周后發(fā)生嚴(yán)重自身免疫性疾病，并且在斷奶之后相繼死亡，其表型與缺失Foxp3基因的小鼠相似。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，敲除TKT在不改變Treg數(shù)目和轉(zhuǎn)錄因子Foxp3 水平的情況下，抑制Treg的免疫抑制功能。其機(jī)制是，TKT缺失導(dǎo)致Treg的NADPH 減少和氧化應(yīng)激增加，葡萄糖進(jìn)入線粒體氧化減少，脂肪酸氧化增加，氨基酸分解代謝顯著增強(qiáng)，分解代謝重構(gòu)使線粒體功能受損。同時(shí)，被氧化應(yīng)激和線粒體損傷誘發(fā)的還原性TCA循環(huán)使α-酮戊二酸/琥珀酸及α-酮戊二酸/富馬酸比率降低，DNA甲基化增加，抑制Treg特征性功能基因表達(dá)，導(dǎo)致其免疫抑制性功能喪失。
文章發(fā)現(xiàn)非氧化PPP中的轉(zhuǎn)醛醇酶（TAL）對(duì)維持效應(yīng)性Treg特征性功能基因表達(dá)也不可或缺。此外，在自身免疫性病人外周血 Treg細(xì)胞中，TKT水平顯著降低。
此研究首次揭示非氧化PPP整合三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝和表觀遺傳修飾從而控制Treg功能，將為通過調(diào)控Treg功能防治自身免疫性疾病和其他免疫相關(guān)疾病提供新思路。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生劉琪、阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校博士生朱方明和上海市免疫學(xué)研究所博士生劉鑫男是該研究論文的共同第一作者。此項(xiàng)研究得到復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院葉丹研究員、海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院風(fēng)濕免疫科徐滬濟(jì)主任、上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院沈南主任、上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院徐天樂教授、清華大學(xué)藥學(xué)院胡澤平研究員、阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校胡暉教授等合作實(shí)驗(yàn)室的大力協(xié)助。通訊作者為童雪梅教授、李斌研究員和楊輝研究員。該研究獲國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委和上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)科學(xué)基金委等資助。
相關(guān)論文和特評(píng)信息：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00575-z，
https://www.nature.com/articles/s42255-022-00574-0
