2022年7月，上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院徐天樂(lè)教授團(tuán)隊(duì)和國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心（上海）、醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心江帆教授團(tuán)隊(duì)，與復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院李偉廣研究員等合作在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《分子精神病學(xué)》（Molecular Psychiatry）在線發(fā)表題為《跨腦區(qū)三元?jiǎng)討B(tài)印跡網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成恐懼消退記憶遺忘的物質(zhì)基礎(chǔ)》（Dynamic tripartite construct of interregional engram circuits underlies forgetting of extinction memory）的研究論文。該研究綜合運(yùn)用動(dòng)物行為學(xué)、神經(jīng)活性捕捉原位標(biāo)記、光遺傳學(xué)、神經(jīng)環(huán)路示蹤、電生理、在體光纖記錄等多種技術(shù)手段，針對(duì)恐懼消退中形成的新記憶 — 消退記憶，在記憶印跡細(xì)胞群及其互相連接構(gòu)成的印跡環(huán)路和印跡網(wǎng)絡(luò)層面，揭示了消退記憶從形成到遺忘的基本演化規(guī)律，為理解抑郁癥、焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等重大情感障礙疾病治療后復(fù)發(fā)提供了全新的思路。
人類(lèi)在遭遇創(chuàng)傷應(yīng)激后產(chǎn)生強(qiáng)烈、持久的情感記憶或特定持續(xù)病理狀態(tài)，稱(chēng)為病理性情感記憶，其易形成、難忘卻，總不可避免地“闖入”并干擾正常生活狀態(tài)，是導(dǎo)致抑郁癥、焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等重大情感和精神障礙的首要因素。以恐懼情緒體驗(yàn)為例，后者根植于大腦之中，形成為牢固的恐懼記憶。作為生物體進(jìn)化出的靈活應(yīng)對(duì)恐懼記憶的重要機(jī)制，消退訓(xùn)練是通過(guò)形成新的消退記憶用以對(duì)抗固有恐懼記憶的認(rèn)知過(guò)程。消退記憶作為一種抑制性學(xué)習(xí)記憶，是機(jī)體通過(guò)調(diào)整學(xué)習(xí)行為以適應(yīng)復(fù)雜環(huán)境變化的生理基礎(chǔ)，具有極為重要的理論和現(xiàn)實(shí)意義。在臨床上，以消退記憶為基礎(chǔ)衍生的暴露療法在相關(guān)精神障礙治療中應(yīng)用廣泛，是從認(rèn)知層面矯正情感障礙的有效治療途徑。遺憾的是，相比固有的恐懼記憶，恐懼消退中新形成的消退記憶非常脆弱，特別容易遺忘或失效，導(dǎo)致固有的恐懼記憶重現(xiàn)或自發(fā)恢復(fù)。因此，尋找恐懼消退形成新記憶的大腦物質(zhì)基礎(chǔ)，刻畫(huà)消退記憶存儲(chǔ)和動(dòng)態(tài)表達(dá)的基本規(guī)律，是理解情緒演化和情感障礙反復(fù)發(fā)作的根本途徑。
現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)認(rèn)為，記憶存儲(chǔ)在被稱(chēng)為“印跡細(xì)胞”（engram cell）的神經(jīng)元集群，成功回憶記憶涉及到這些神經(jīng)元集群的重新激活。越來(lái)越多的證據(jù)表明，記憶并非依賴(lài)于不同腦區(qū)神經(jīng)元之間的硬線連接（hard-wired）模式進(jìn)行編碼，更可能依賴(lài)于不同腦區(qū)印跡細(xì)胞之間的動(dòng)態(tài)神經(jīng)連接。針對(duì)消退記憶的印跡細(xì)胞基礎(chǔ)，研究人員利用神經(jīng)活性細(xì)胞群靶向重組（targeted recombination in active populations, TRAP）技術(shù)，發(fā)現(xiàn)消退記憶在全腦范圍內(nèi)被拆分存儲(chǔ)在皮層、丘腦等多個(gè)相連的大腦區(qū)域。
圍繞其中的內(nèi)側(cè)前額葉皮層（medial prefrontal cortex, mPFC）、基底外側(cè)杏仁核（basolateral amygdala, BLA）和腹側(cè)海馬（ventral hippocampus, vHPC）等腦區(qū)的記憶印跡細(xì)胞，他們發(fā)現(xiàn)光遺傳學(xué)失活或激活這些印跡細(xì)胞集群可分別抑制或促進(jìn)消退記憶的表達(dá)。之后通過(guò)功能學(xué)驗(yàn)證、狂犬病毒輔助的神經(jīng)環(huán)路示蹤等一系列操作，他們意外地發(fā)現(xiàn)，不同腦區(qū)印跡細(xì)胞之間并非采用硬線連接（hard-wired）條件下的雙向模式，而是存在明確的單向性特征，即從BLA→mPFC和vHPC→mPFC的印跡細(xì)胞間投射突觸，而非相反方向的印跡細(xì)胞間投射突觸，介導(dǎo)了消退記憶的動(dòng)態(tài)表達(dá)。
最后，研究人員結(jié)合光遺傳學(xué)、離體腦片電生理和在體光纖記錄進(jìn)一步表明，消退后恐懼自發(fā)恢復(fù)會(huì)減弱這種特定的印跡細(xì)胞間突觸連接強(qiáng)度，重新進(jìn)行消退訓(xùn)練或利用光遺傳手段誘導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation, LTP）會(huì)逆轉(zhuǎn)這種印跡連接削弱效應(yīng)，抑制恐懼復(fù)發(fā)。該研究表明，位于大腦不同區(qū)域的多個(gè)消退記憶印跡細(xì)胞集群之間的突觸連接共同組成消退記憶印跡網(wǎng)絡(luò)，其動(dòng)態(tài)重塑調(diào)控了消退記憶的提取（見(jiàn)插圖）。
該研究發(fā)現(xiàn)了以mPFC為中心的消退記憶印跡神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，刻畫(huà)了其中印跡神經(jīng)連接在執(zhí)行記憶功能方面表現(xiàn)出的定向性特征，同時(shí)也揭示了跨腦區(qū)印跡神經(jīng)連接強(qiáng)度的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，為理解消退記憶容易遺忘或失效的行為學(xué)特征提供了最直接的神經(jīng)生物學(xué)證據(jù)，為進(jìn)一步發(fā)展針對(duì)相關(guān)情感障礙疾病的抗復(fù)發(fā)治療策略奠定理論基礎(chǔ)。同時(shí)，該研究有望為闡明更多記憶類(lèi)型在印跡細(xì)胞及印跡環(huán)路和網(wǎng)絡(luò)層面的組織規(guī)則提供了研究模式借鑒，為解析情緒情感編碼原理提供了全新思路。
插圖：動(dòng)態(tài)印跡網(wǎng)絡(luò)介導(dǎo)消退記憶從形成到遺忘的機(jī)制模式圖。
上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士研究生谷雪和博士后吳延?jì)蔀樵撜撐牡墓餐谝蛔髡摺?fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院李偉廣研究員、上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院徐天樂(lè)教授和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心江帆教授為該論文的共同通訊作者。
該研究得到了科技創(chuàng)新2030 —“腦科學(xué)與類(lèi)腦研究”重大項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金，上海市級(jí)科技重大專(zhuān)項(xiàng)，上海市科委重點(diǎn)項(xiàng)目，上海市教委創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)，上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)前沿研究中心原創(chuàng)探索類(lèi)青年支持項(xiàng)目等項(xiàng)目的支持。該研究還得到了加拿大多倫多大學(xué)王路陽(yáng)院士、美國(guó)德克薩斯大學(xué)休斯頓健康科學(xué)中心朱曦教授、上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院徐楠杰研究員等的合作支持。
論文鏈接
https://doi.org/10.1038/s41380-022-01684-7
