2022年9月21日，上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心（上海）兒童腦科學(xué)中心徐天樂(lè)教授團(tuán)隊(duì)、張思宇研究員團(tuán)隊(duì)，與復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院李偉廣研究員等合作在《自然》子刊Nature Communications在線(xiàn)發(fā)表題為“Insular cortical circuits as an executive gateway to decipher threat or extinction memory via distinct subcortical pathways”的研究論文。該研究綜合借助神經(jīng)科學(xué)前沿技術(shù)手段，針對(duì)威脅性恐懼記憶和安全性消退記憶協(xié)調(diào)、平衡表達(dá)的神經(jīng)機(jī)制，在大腦島葉皮層發(fā)現(xiàn)了分別負(fù)責(zé)表征與恐懼記憶相關(guān)的負(fù)性情緒以及與消退記憶相關(guān)的正性情緒神經(jīng)元集群，并闡釋了兩種情緒記憶神經(jīng)元集群在“皮層間-皮層內(nèi)-皮層下”等不同層面的神經(jīng)環(huán)路組織規(guī)律，為理解負(fù)性情緒和正性情緒之間的相互作用與動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)換、提升對(duì)情緒記憶復(fù)雜性本質(zhì)的認(rèn)識(shí)提供了重要的理論依據(jù)。
情緒情感活靈活現(xiàn)、多式多樣，是美好生活必不可少的組成部分，更是人類(lèi)和動(dòng)物趨利避害、生存繁衍和社會(huì)交往的重要保障。情緒有好壞之分，好情緒促進(jìn)人類(lèi)健康生活和生存發(fā)展，壞情緒則與多種腦重大疾病密切相關(guān)。大腦對(duì)好壞情緒的識(shí)別、加工及其不同情緒轉(zhuǎn)換的神經(jīng)機(jī)制是腦科學(xué)領(lǐng)域最迷人的研究方向之一。徐天樂(lè)團(tuán)隊(duì)等過(guò)去研究克服傳統(tǒng)的情緒研究范式存在主觀、低效等局限性，創(chuàng)建了表征好-壞情緒轉(zhuǎn)換以及感覺(jué)-情緒互作的研究范式，解析了好壞情緒動(dòng)態(tài)演化的神經(jīng)元集群互作機(jī)制（Neuron, 2019）。另一方面，針對(duì)恐懼情感障礙的難治性和復(fù)發(fā)性，徐天樂(lè)團(tuán)隊(duì)揭示了恐懼記憶消退后重現(xiàn)的關(guān)鍵神經(jīng)機(jī)制（Natl Sci Rev, 2021），還闡明了恐懼消退形成新記憶的動(dòng)態(tài)印跡網(wǎng)絡(luò)機(jī)制，刻畫(huà)了消退記憶印跡神經(jīng)連接強(qiáng)度的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律（Mol Psychiatry, 2022），為理解情感障礙治療的脆弱性特征提供了神經(jīng)生物學(xué)證據(jù)。
在最新的研究中，徐天樂(lè)團(tuán)隊(duì)等聚焦與恐懼記憶相關(guān)的負(fù)性情緒以及與消退記憶相關(guān)的正性情緒，圍繞多模態(tài)感覺(jué)整合中樞——島葉皮層，致力于解析兩種相反情緒加工的神經(jīng)元集群，并進(jìn)一步闡釋跨腦區(qū)神經(jīng)元集群建構(gòu)情緒記憶神經(jīng)環(huán)路的組織原則。
1. 證明恐懼消退形成新記憶
研究人員利用神經(jīng)活性捕捉標(biāo)記結(jié)合神經(jīng)環(huán)路投射示蹤手段，發(fā)現(xiàn)恐懼記憶和消退記憶都在島葉皮層（insular cortex, IC）進(jìn)行存儲(chǔ)；恐懼記憶神經(jīng)元集群優(yōu)先投射至中央杏仁核（central amygdala, CeA）腦區(qū)，而消退記憶神經(jīng)元集群則主要投射至伏隔核（Nucleus accumbens, NAc）腦區(qū)；兩群IC投射神經(jīng)元在解剖上互不重疊。
2. 發(fā)現(xiàn)島葉皮層新功能
研究人員借助光遺傳學(xué)和在體光纖記錄技術(shù)，發(fā)現(xiàn)IC-CeA投射神經(jīng)元存儲(chǔ)和表達(dá)恐懼記憶，編碼負(fù)性情緒；IC-NAc投射神經(jīng)元存儲(chǔ)和表達(dá)消退記憶，編碼正性情緒。
在內(nèi)在生理屬性方面，研究人員發(fā)現(xiàn)負(fù)責(zé)編碼恐懼情緒的IC-CeA投射神經(jīng)元基礎(chǔ)狀態(tài)下興奮性更高，為理解恐懼記憶相關(guān)負(fù)性情緒的牢固性提供了支持證據(jù)。更有意思的是，IC-CeA和IC-NAc投射神經(jīng)元集群之間還存在記憶行為依賴(lài)的交互抑制，構(gòu)成為機(jī)體切換正負(fù)情緒的環(huán)路機(jī)制。
3. 鑒定正負(fù)情緒一鍵轉(zhuǎn)換新靶標(biāo)
研究人員借助逆向跨單突觸示蹤技術(shù)，在全腦范圍內(nèi)追蹤了兩群IC投射神經(jīng)元集群的上一級(jí)神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)負(fù)責(zé)高級(jí)認(rèn)知功能的額葉皮層（如眶額皮層，orbitofrontal cortex, OFC）對(duì)IC消退記憶神經(jīng)元集群進(jìn)行自上而下的偏向性控制，從而選擇性地驅(qū)動(dòng)特定記憶的表達(dá)。
總之，該研究鑒定了IC內(nèi)部分別負(fù)責(zé)正性和負(fù)性情緒的神經(jīng)元集群，建立了皮層內(nèi)部相反情緒記憶神經(jīng)元集群依賴(lài)于不同皮層下途徑且同時(shí)受到額葉皮層“自上而下”控制的多級(jí)環(huán)路協(xié)同控制的組織規(guī)則，為理解情緒動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)化的神經(jīng)環(huán)路計(jì)算原理提供了全新的認(rèn)識(shí)。
插圖：恐懼和消退記憶分布式存儲(chǔ)的“皮層間-皮層內(nèi)-皮層下”環(huán)路組織規(guī)律。
上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后王琪和致遠(yuǎn)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)科學(xué)專(zhuān)業(yè)本科生朱佳杰為該論文的共同第一作者。復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院李偉廣研究員和上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張思宇研究員以及徐天樂(lè)教授為該論文的共同通訊作者。
該研究得到了科技創(chuàng)新2030 —“腦科學(xué)與類(lèi)腦研究”重大項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市級(jí)科技重大專(zhuān)項(xiàng)、上海市科委重點(diǎn)項(xiàng)目、上海市教委創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)、上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人計(jì)劃、上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)前沿研究中心原創(chuàng)探索類(lèi)青年支持項(xiàng)目等項(xiàng)目的支持。該研究還得到了加拿大多倫多大學(xué)王路陽(yáng)院士、美國(guó)德克薩斯大學(xué)休斯頓健康科學(xué)中心朱曦教授、上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院徐楠杰研究員等的合作支持。
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https://doi.org/10.1038/s41467-022-33241-9
