2022年10月4日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)與化學(xué)生物學(xué)系沈瑛課題組在腫瘤學(xué)研究領(lǐng)域經(jīng)典期刊Cancer Research發(fā)表封面文章 “Metabolic and non-metabolic functions of PSAT1 coordinate signaling cascades to confer EGFR-inhibitor resistance and drive progression in lung adenocarcinoma”（Cancer Res 2022 Oct 1;82(19):3516–31, doi:10.1158/0008-5472.CAN-21-4074）(1)，揭示PSAT1兼具代謝酶活性及非代謝調(diào)控的蛋白互作功能，協(xié)同調(diào)控ROS/JNK/c-Jun和IQGAP1-STAT3信號(hào)軸，共同促進(jìn)肺腺癌耐藥和轉(zhuǎn)移的創(chuàng)新機(jī)制。
如封面所示：磷酸絲氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶1（PSAT1）就像高速運(yùn)轉(zhuǎn)的機(jī)械轉(zhuǎn)盤，上方裝載靈活精巧的機(jī)械手臂（代謝酶活性）調(diào)控細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡（紅、藍(lán)氣泡），下方裝載伸縮自如的橢圓吸盤（蛋白互作功能），募集并激活IQGAP1-STAT3信號(hào)軸（紫-粉蛋白卡通），共同促進(jìn)肺腺癌對(duì)Erlotinib耐藥和轉(zhuǎn)移（圖1）。近期Cancer Research雜志中已發(fā)表多篇研究論文和綜述探討代謝重編程及其關(guān)鍵酶在腫瘤惡性進(jìn)展和臨床預(yù)后之間的關(guān)系，沈瑛團(tuán)隊(duì)文章榮幸被選為當(dāng)期封面刊登，充分體現(xiàn)出該論文的重要發(fā)現(xiàn)和潛在引領(lǐng)作用，也生動(dòng)展現(xiàn)了研究成果蘊(yùn)含的科學(xué)理念和創(chuàng)新之處。
圖1. Cancer Research當(dāng)期封面文章（2022 Oct 1;82(19):3516–31）
圖2. PSAT1兼具代謝酶活性及非代謝調(diào)控的蛋白互作功能
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院沈瑛研究員為該論文通訊作者。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院2021級(jí)博士研究生羅鳴宇、畢業(yè)碩士生周燁和顧瑋銘為論文共同第一作者。該工作得到了上海中醫(yī)藥大學(xué)交叉科學(xué)研究院陳紅專教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院朱亮教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院莊光磊研究員、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽醫(yī)院許玲教授等多位專家指導(dǎo)和支持，以及教育部共建上海市生物醫(yī)藥臨床研究與轉(zhuǎn)化協(xié)同創(chuàng)新中心、細(xì)胞分化與凋亡教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、細(xì)胞穩(wěn)態(tài)調(diào)控疾病前沿科學(xué)中心、上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院公共技術(shù)平臺(tái)提供大力支撐；項(xiàng)目獲得國家自然科學(xué)基金和上海市科委項(xiàng)目等資助。
專家點(diǎn)評(píng)
傅海安教授 美國埃默里（Emory）大學(xué)
每當(dāng)我們慶祝新一代抗癌藥物的成功，腫瘤就已經(jīng)筑起了抗藥的壁壘，導(dǎo)致藥效的降低，甚至治療的失敗。所以揭示腫瘤內(nèi)rewired oncogenic programs 和抗耐藥分子機(jī)理對(duì)我們發(fā)展新藥，臨床應(yīng)用意義重大。近年來，越來越多研究闡明腫瘤代謝酶兼具代謝酶活性及非代謝調(diào)控的多重功能，在腫瘤惡性進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，已成為抗腫瘤藥物新靶標(biāo)研究的前沿?zé)狳c(diǎn)。但是對(duì)于腫瘤代謝酶多重功能的相關(guān)研究尚未透徹(2)。Erlotinib等表皮生長因子受體酪氨酸激酶（EGFR）抑制劑分子靶向藥物治療肺腺癌療效顯著，但極易耐藥、引起患者腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，深入研究腫瘤耐藥和轉(zhuǎn)移的腫瘤代謝酶機(jī)制有助于改進(jìn)腫瘤治療策略(3)。
PSAT1是絲氨酸合成通路的關(guān)鍵酶之一，它催化3-磷酸羥基丙酮酸（3-PPyr）轉(zhuǎn)化成磷酸絲氨酸（p-serine），p-serine可進(jìn)一步生成絲氨酸和甘氨酸，參與下游一碳代謝和核酸代謝；PSAT1同時(shí)催化細(xì)胞中谷氨酸生成α-酮戊二酸（α-KG）進(jìn)入三羧酸循環(huán)，參與復(fù)雜代謝網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，為腫瘤細(xì)胞提供增殖所需物質(zhì)基礎(chǔ)及能量，并維持胞內(nèi)氧化還原平衡。
2022年10月4日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院沈瑛研究員課題組在Cancer Research上以長文（Article）形式在線發(fā)表題為“Metabolic and non-metabolic functions of PSAT1 coordinate signaling cascades to confer EGFR-inhibitor resistance and drive progression in lung adenocarcinoma”的封面文章，報(bào)道了絲氨酸合成通路關(guān)鍵酶PSAT1兼具經(jīng)典的代謝酶活性及非代謝調(diào)控的蛋白互作功能，協(xié)同調(diào)控ROS/JNK/c-Jun和IQGAP1-STAT3信號(hào)軸，促進(jìn)肺腺癌對(duì)EGFR抑制劑耐藥和轉(zhuǎn)移（圖2）。
該研究發(fā)現(xiàn)在肺腺癌細(xì)胞經(jīng)Erlotinib短期適應(yīng)性耐藥和長期獲得性耐藥過程中，葡萄糖來源從頭合成的絲氨酸及其合成通路關(guān)鍵酶PHGDH、PSAT1和PSPH蛋白水平均顯著增加。敲低PSAT1能優(yōu)先抑制耐藥細(xì)胞的增殖及運(yùn)動(dòng)，恢復(fù)耐藥細(xì)胞對(duì)Erlotinib的敏感性，增強(qiáng)Erlotinib對(duì)肺腺癌的殺傷作用。反之過表達(dá)PSAT1可促進(jìn)肺腺癌Erlotinib耐藥和腫瘤轉(zhuǎn)移。機(jī)制研究表明PSAT1不僅通過絲氨酸合成通路調(diào)控肺腺癌細(xì)胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)，還能不依賴于其經(jīng)典代謝酶活性，和IQGAP1蛋白相互作用，隨后募集并激活下游STAT3信號(hào)通路，從而促進(jìn)肺腺癌EGFR-TKIs耐藥和轉(zhuǎn)移。臨床樣本數(shù)據(jù)庫分析結(jié)果證實(shí)PSAT1 水平與肺腺癌患者的惡性進(jìn)展和轉(zhuǎn)移顯著正相關(guān)，PSAT1-IQGAP1-STAT3信號(hào)軸與患者較差的預(yù)后密切相關(guān)。
該研究成果揭示了PSAT1促進(jìn)肺腺癌EGFR-TKIs耐藥和轉(zhuǎn)移的新機(jī)制，為深入研究PSAT1與肺腺癌惡性進(jìn)展之間的關(guān)系提供實(shí)驗(yàn)理論基礎(chǔ)，為靶向PSAT1的抗腫瘤藥物定向設(shè)計(jì)提供新的思路。值得關(guān)注的是，以往研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)腫瘤特異性蛋白-蛋白相互作用（OncoPPI）廣泛存在，為探索潛在的新型抗癌藥物靶點(diǎn)提供了豐富的資源和巨大的機(jī)遇(4)。對(duì)新發(fā)現(xiàn)的促肺腺癌的PSAT1和PSAT1-IQGAP1 oncoPPI的進(jìn)一步研究有望加速新一代抗癌藥物的研發(fā)。
沈瑛研究組介紹：http://dripwizz.com/cbms/info/1140/4380.htm
References
1. Luo MY, Zhou Y, Gu WM, Wang C, Shen NX, Dong JK, et al. Metabolic and non-metabolic functions of PSAT1 coordinate signaling cascades to confer EGFR-inhibitor resistance and drive progression in lung adenocarcinoma. Cancer Res 2022;82:3516–31
2. Xu D, Shao F, Bian X, Meng Y, Liang T, Lu Z. The Evolving Landscape of Noncanonical Functions of Metabolic Enzymes in Cancer and Other Pathologies. Cell Metab 2021;33:33-50
3. Zhao Y, Liu J, Cai X, Pan Z, Liu J, Yin W, et al. Efficacy and safety of first line treatments for patients with advanced epidermal growth factor receptor mutated, non-small cell lung cancer: systematic review and network meta-analysis. BMJ 2019;367:l5460
4. Li Z, Ivanov AA, Su R, Gonzalez-Pecchi V, Qi Q, Liu S, et al. The OncoPPi network of cancer-focused protein-protein interactions to inform biological insights and therapeutic strategies. Nat Commun 2017;8:14356
