近日,，藥理學(xué)與化學(xué)生物學(xué)系高小玲教授在國(guó)際權(quán)威雜志《先進(jìn)材料》（Advanced Materials）正式發(fā)表了題為“Brain delivery of protein therapeutics by cell matrix-inspired biomimetic nanocarrier”的研究論文,。該研究基于仿生學(xué)原理,，模擬蛋白質(zhì)天然存在環(huán)境和天然納米載體體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制,，采用仿生的類(lèi)細(xì)胞基質(zhì)核心和重組高密度脂蛋白（reconstituted High. Density Lipoprotein，rHDL）分別模擬細(xì)胞基質(zhì)和高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein,，HDL）結(jié)構(gòu),，構(gòu)建仿生蛋白質(zhì)治療藥物載體實(shí)現(xiàn)腦內(nèi)遞送和生物學(xué)效應(yīng)的發(fā)揮。
蛋白質(zhì)藥物已成為醫(yī)藥領(lǐng)域最受關(guān)注的焦點(diǎn),，連續(xù)多年占據(jù)全球前十暢銷(xiāo)藥榜首,。然而，蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)脆弱,，半衰期短,，分子量大和親水特性等使其難以高效跨越血腦屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）和細(xì)胞膜,，極大限制了蛋白質(zhì)藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的潛在應(yīng)用前景,。探索有效安全可控的蛋白質(zhì)治療藥物腦內(nèi)遞送載體具有十分重要科學(xué)意義和應(yīng)用轉(zhuǎn)化價(jià)值。
該研究采用細(xì)胞基質(zhì)組分透明質(zhì)酸和魚(yú)精蛋白,，與蛋白質(zhì)通過(guò)電荷作用自組裝形成載蛋白質(zhì)的仿生核心,，透明質(zhì)酸和魚(yú)精蛋白兩者相反的帶電性質(zhì)可平衡蛋白質(zhì)藥物等電點(diǎn)差異，使載體的載藥性能不受蛋白質(zhì)理化性質(zhì)限制，具備載帶蛋白質(zhì)藥物的普適性,。同時(shí),，類(lèi)細(xì)胞基質(zhì)的仿生核心模仿天然蛋白質(zhì)儲(chǔ)存環(huán)境有效保護(hù)蛋白質(zhì)的生物活性。進(jìn)一步采用rHDL包裹載蛋白質(zhì)藥物的仿生核心形成“類(lèi)細(xì)胞基質(zhì)”的仿生納米載體,，模擬生物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)的囊泡結(jié)構(gòu),，實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)藥物的體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán)，并借助rHDL的靶向遞送特性,，實(shí)現(xiàn)多種不同理化性質(zhì)蛋白質(zhì)的腦內(nèi)靶細(xì)胞遞送,。
為揭示“類(lèi)細(xì)胞基質(zhì)”的仿生納米載體介導(dǎo)蛋白質(zhì)藥物的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制，研究人員采用溶酶體逃逸實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)仿生納米載體可避開(kāi)溶酶體直接將過(guò)氧化氫酶（Catalase, CAT）轉(zhuǎn)運(yùn)至小膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì),；內(nèi)吞通路抑制劑實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)巨胞飲通路參與仿生納米載體的細(xì)胞攝取,；CAT和仿生納米載體在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜的定位分析,、膜融合探針標(biāo)記實(shí)驗(yàn)和全內(nèi)反射熒光顯微鏡成像結(jié)果均顯示仿生納米載體的細(xì)胞攝取過(guò)程存在膜融合機(jī)制；透射電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)部分仿生納米載體與早期巨胞飲體發(fā)生膜融合,，介導(dǎo)CAT的胞內(nèi)高效釋放,。上述結(jié)果表明，該仿生納米載體通過(guò)與細(xì)胞膜和巨胞飲體的膜融合機(jī)制高效將蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮生物學(xué)活性,。
進(jìn)一步通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)病理動(dòng)物模型評(píng)價(jià)其藥理學(xué)效應(yīng),。研究表明該載CAT功能蛋白的仿生納米制劑能顯著改善控制性皮質(zhì)損傷（Controlled Cortical Impact，CCI）模型小鼠腦內(nèi)細(xì)胞病理形態(tài),、減少神經(jīng)元丟失,、降低膠質(zhì)細(xì)胞增生，促進(jìn)CCI模型小鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力恢復(fù),；同時(shí)該制劑也能顯著減少肌萎縮側(cè)索硬化癥（Amyotrpnic Lateral Sclerosis,，ALS）模型小鼠脊髓神經(jīng)元丟失、改善脊髓組織病理形態(tài),、降低膠質(zhì)細(xì)胞增生,，改善ALS模型小鼠運(yùn)動(dòng)功能并延長(zhǎng)其生存期。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院黃佳琳博士,、傅玉立同學(xué)為該論文的共同第一作者,，高小玲教授為通訊作者，上海中醫(yī)藥大學(xué)曙光醫(yī)院未來(lái)健康實(shí)驗(yàn)室陳紅專(zhuān)教授為共同通訊作者,。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金,、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、上海市科委,、上海市教委項(xiàng)目的資助,。
“類(lèi)細(xì)胞基質(zhì)”的仿生納米載體實(shí)現(xiàn)功能蛋白質(zhì)腦內(nèi)遞送及其發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)機(jī)制。
論文鏈接：Brain Delivery of Protein Therapeutics by Cell Matrix‐inspired Biomimetic Nanocarrier - Huang - Advanced Materials - Wiley Online Library
