6月21日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/松江研究院徐天樂(lè)教授課題組在Nature Communications在線(xiàn)發(fā)表題為“Sensory ASIC3 channel exacerbates psoriatic inflammation via a neurogenic pathway in female mice”的研究論文。該研究綜合運(yùn)用遺傳學(xué)操縱、脂質(zhì)代謝組學(xué)、電化學(xué)分析等技術(shù)，揭示了感覺(jué)神經(jīng)元上的酸敏感離子通道3（ASIC3）加劇銀屑病神經(jīng)炎癥和皮損的新機(jī)制，為銀屑病等難治性皮膚病治療提供了新視角。
銀屑病，俗稱(chēng)“牛皮癬”，是一種慢性、復(fù)發(fā)性的免疫介導(dǎo)性皮膚病，對(duì)患者的身心健康造成了嚴(yán)重影響。在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中，樹(shù)突狀細(xì)胞、Th17細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞發(fā)揮著關(guān)鍵作用。樹(shù)突狀細(xì)胞激活后，能夠產(chǎn)生TNF-α和IL-23這兩種細(xì)胞因子，它們進(jìn)一步促進(jìn)T細(xì)胞向Th17細(xì)胞的分化。分化后的Th17細(xì)胞釋放IL-17、IFN-γ和IL-22等炎癥性細(xì)胞因子，這些因子不僅加劇了皮膚炎癥反應(yīng)，還導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞的過(guò)度增殖，形成了銀屑病的特征性皮損。
除了免疫細(xì)胞間的相互作用外，外周感覺(jué)神經(jīng)在維持皮膚屏障穩(wěn)定中也扮演著不可或缺的角色，它們不僅負(fù)責(zé)感知外界環(huán)境變化，還參與皮膚免疫、炎癥反應(yīng)以及皮膚屏障修復(fù)等生理病理過(guò)程。盡管我們對(duì)銀屑病的免疫機(jī)制有了一定的了解，神經(jīng)源性炎癥在銀屑病發(fā)病中的分子機(jī)制尚待闡明。
在這項(xiàng)研究中，研究人員從揭示銀屑病炎癥微環(huán)境特征入手，采用了電化學(xué)技術(shù)結(jié)合脂質(zhì)代謝組學(xué)的方法，對(duì)銀屑病小鼠的皮損區(qū)域進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)銀屑病小鼠皮損區(qū)除了發(fā)生組織酸化，還伴有脂質(zhì)代謝異常，多種溶血磷脂酰膽堿（LPC）上調(diào)。有趣的是，組織酸化和LPC可激活外周感覺(jué)神經(jīng)元上作為細(xì)胞外pH感受器的膜離子通道，尤其是ASIC3，其被激活后可以通透鈉離子，調(diào)控神經(jīng)元的興奮性和感覺(jué)功能（如痛覺(jué)、癢覺(jué)等）。LPC也是繼徐天樂(lè)教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)ASIC3“雙門(mén)控”機(jī)制（分別被H+和非H+配體GMQ激活）之后，又一個(gè)非H+配體（圖1）。因此，研究團(tuán)隊(duì)提出ASIC3通過(guò)感知炎癥微環(huán)境中的H+和LPC影響銀屑病進(jìn)展的設(shè)想。
圖1. ASIC3非H+配體。
利用ASIC3基因全敲除小鼠（Asic3?/?）、外周傷害性感覺(jué)神經(jīng)元上的條件性敲除小鼠（NaV1.8Cre::Asic3flox/flox），研究團(tuán)隊(duì)首先確證了ASIC3尤其是外周傷害性感覺(jué)神經(jīng)元上分布的ASIC3顯著貢獻(xiàn)于銀屑病皮損。進(jìn)一步的遺傳學(xué)操縱及藥理學(xué)干預(yù)確證了外周傷害性感受神經(jīng)元上ASIC3與銀屑病皮損病理之間的關(guān)聯(lián)性。同時(shí)，銀屑病模型小鼠存在感覺(jué)神經(jīng)末梢的異常出芽，皮損部位降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）陽(yáng)性神經(jīng)末梢顯著增多；此外，體外實(shí)驗(yàn)通過(guò)培養(yǎng)原代小鼠脊髓背根神經(jīng)節(jié)（DRG）細(xì)胞發(fā)現(xiàn)ASIC3的激活可增加CGRP釋放。
通過(guò)共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)激活A(yù)SIC3釋放CGRP后不僅可作用于樹(shù)突狀細(xì)胞上的受體誘導(dǎo)IL-23產(chǎn)生，還能誘導(dǎo)皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，貢獻(xiàn)銀屑病皮損。有趣的是，IL-23可以在ASIC3缺如的情況下直接誘導(dǎo)小鼠銀屑病樣皮損，提示感覺(jué)神經(jīng)末梢ASIC3àCGRPà樹(shù)突狀細(xì)胞àIL23信號(hào)通路是銀屑病神經(jīng)免疫調(diào)控的新機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)不僅為理解ASIC3在銀屑病炎癥中的作用機(jī)制提供了新的視角，也為開(kāi)發(fā)針對(duì)神經(jīng)源性炎癥的治療策略提供了潛在的靶點(diǎn)（圖2）。
圖2. 感覺(jué)神經(jīng)元上ASIC3通過(guò)神經(jīng)免疫互作加劇銀屑病皮損的工作模型。
該研究成果由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院黃晨高級(jí)實(shí)驗(yàn)師、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院皮膚科孫沛昳博士和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院耳鼻喉科江一鳴副主任醫(yī)師作為第一作者共同完成；齊昕博士、李偉廣研究員和徐天樂(lè)教授為共同通訊作者。這項(xiàng)研究得到了科技創(chuàng)新2030—“腦科學(xué)與類(lèi)腦研究”重大項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院研究基金、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)基金、上海市衛(wèi)生健康委員會(huì)基金、上海市高水平地方大學(xué)創(chuàng)新研究團(tuán)隊(duì)等支持。同時(shí)，還得到上海市第一人民醫(yī)院王宏林教授、新華醫(yī)院姚志榮教授、美國(guó)德克薩斯大學(xué)朱曦教授、華東師范大學(xué)田陽(yáng)教授等合作支持。
徐天樂(lè)教授長(zhǎng)期致力于氫離子（H+）門(mén)控的酸敏感離子通道（ASIC）的生理功能和門(mén)控機(jī)理研究。經(jīng)二十余年對(duì)H+-ASIC的系統(tǒng)研究，取得三個(gè)重要發(fā)現(xiàn)。一是發(fā)現(xiàn)ASIC除了傳統(tǒng)H+配體外，還存在著非H+配體，進(jìn)而證明ASIC為雙配體門(mén)控離子通道；二是揭示H+-ASIC廣泛參與突觸可塑性、學(xué)習(xí)記憶等生理過(guò)程以及慢性痛、腦卒中等病理過(guò)程，明確了H+的信號(hào)功能；三是發(fā)現(xiàn)了H+-ASIC1a-RIPK1細(xì)胞死亡新通路。這些發(fā)現(xiàn)拓展了ASIC的內(nèi)涵，并引領(lǐng)了ASIC研究的范式變革。系列研究成果在Neuron、J Neurosci、eLife等發(fā)表后，被引用近萬(wàn)次。近年來(lái)拓展的另一研究方向從神經(jīng)環(huán)路的視角探索精神性疾病的干預(yù)新途徑。
