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胚胎發(fā)育中，三胚層的細胞大量增殖分化，產(chǎn)生各種不同功能的細胞，形成組織器官。在此過程中，組織維持其干細胞基因組穩(wěn)定性面臨巨大挑戰(zhàn)^1-3。發(fā)育器官組織微環(huán)境如何形成和傳遞信號，激活干細胞內(nèi)源性的基因組穩(wěn)定機制目前尚不清楚；該保護機制不足或異常如何導致發(fā)育相關(guān)疾病（如兒童腫瘤）的發(fā)生，也亟待研究。2024年12月5日，洪登禮研究員團隊在Nature發(fā)表題為“Fetal hepatocytes protect the HSPC genome via fetuin-A”的文章。該研究以胚胎造血發(fā)育為模型^4-5，揭示胚胎發(fā)育組織維持干細胞基因組穩(wěn)定性及胚胎發(fā)育相關(guān)疾病起源的機制。

該團隊先建立肝細胞示蹤和敲除小鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)，在胎兒肝臟（胎肝）發(fā)育早期，大量造血干祖細胞（HSPCs）由胎盤遷移至胎肝，而此時肝細胞數(shù)量相對較少。如此肝細胞的“滯后”發(fā)育，使大量剛遷入的HSPCs得不到有效的微環(huán)境保護，導致其基因組不穩(wěn)定；在受到基因毒性物質(zhì)刺激時，易產(chǎn)生DNA斷裂和突變，啟動白血病的發(fā)生。隨著胎肝發(fā)育進行，肝細胞數(shù)量增多，HSPCs的基因組穩(wěn)定性增強。

通過胎肝肝細胞與HSPCs體外共培養(yǎng)證實，肝細胞可以分泌細胞因子保護HSPCs的基因組。對肝細胞培養(yǎng)上清和胎肝組織進行質(zhì)譜分析，鑒定到胎球蛋白A（fetuin-A）具有基因組保護作用。Fetua基因敲除的小鼠，胎肝中HSPCs的基因組穩(wěn)定性顯著降低；將fetuin-A通過胎盤注射進入肝臟后，HSPCs的基因組穩(wěn)定性顯著增強，由此證明肝細胞通過分泌fetuin-A保護HSPC的基因組。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，fetuin-A結(jié)合到HSPC表面的TLR4受體，激活TLR4-MYD88-bZIP通路，上調(diào)核酸解旋酶BLM的表達，通過解除HSPCs因復制轉(zhuǎn)錄沖突產(chǎn)生的R-loop結(jié)構(gòu)，維持HSPCs的基因組穩(wěn)定性。通過R loop測序分析發(fā)現(xiàn)，R loop主要富集在造血調(diào)控和白血病突變常累及的基因上。Fetua敲除后，這些基因上的R loop水平顯著增高，敲除小鼠對白血病明顯易感。

同樣的保護機制，在人類胎肝中得到驗證；并且，在胎肝發(fā)育的早期（前三個月）此保護機制同樣缺乏，HSPCs對基因毒物損傷非常敏感。進一步檢測嬰兒患者骨髓血血清中fetuin-A濃度，發(fā)現(xiàn)白血病組明顯低于良性組，證明低濃度fetuin-A與兒童白血病的發(fā)生密切相關(guān)。

綜上所述，他們首次揭示了胚胎發(fā)育組織保護其干細胞基因組的機制，并證明該機制與發(fā)育疾病（如兒童腫瘤）的發(fā)生密切相關(guān)（如圖1）。本科研成果將為進一步研究發(fā)育疾病的發(fā)病學和預防醫(yī)學提供重要的理論和實驗指導；基于所揭示的機制和申請的專利，可以研發(fā)預測和預防兒童白血病發(fā)生的試劑盒或藥品。

基礎(chǔ)醫(yī)學院助理研究員郭曉林博士、博士研究生王一丁、在讀博士研究生劉彥君為論文的共同第一作者，洪登禮研究員為論文的通訊作者。上海同濟大學附屬同濟醫(yī)院婦產(chǎn)科李懷芳主任和初磊博士、上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心朱華博士、武漢大學李國紅教授、倫敦大學學院Tariq Enver教授、北京大學白凡教授、武漢大學陳亮教授、上海交通大學醫(yī)學院陳國強院士和陳磊研究員、中科院惠利健教授、復旦大學徐國良院士，對研究給予了指導、合作和支持。本研究得到了國自然重點項目，國自然國際合作重點項目，國自然聯(lián)合基金重點項目、上海高水平地方高校創(chuàng)新團隊等項目資助。

文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08307-x

引用文獻

1 Aguilera, A. & Garcia-Muse, T. Causes of genome instability. Annu Rev Genet 47, 1-32, (2013).

2 Gaillard, H. & Aguilera, A. Transcription as a Threat to Genome Integrity. Annu Rev Biochem 85, 291-317, (2016).

3 Saxena, S. & Zou, L. Hallmarks of DNA replication stress. Mol Cell 82, 2298-2314, (2022).

4 Gao, S. et al. Identification of HSC/MPP expansion units in fetal liver by single-cell spatiotemporal transcriptomics. Cell Research 32, 38-53, (2021).

5 Zheng, Z. et al. Uncovering the emergence of HSCs in the human fetal bone marrow by single-cell RNA-seq analysis. Cell Stem Cell 29, 1562-1579, (2022).