|
日前,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)與化學(xué)生物學(xué)系高小玲研究員課題組在Nature子刊《Nature Communications》在線發(fā)表了題為“Lipoprotein-Biomimetic Nanostructure Enables Efficient Targeting Delivery of siRNA to Ras-Activated Glioblastoma Cells via Macropinocytosis”論文。研究人員通過構(gòu)建內(nèi)核包載siRNA的重組高密度脂蛋白納米載體,，將RNAi藥物安全遞送入腦,，并借助Ras激活的腫瘤細胞依賴于巨胞飲“營養(yǎng)蛋白”維持生長和生存的特征，高效靶向Ras激活依賴型腦膠質(zhì)母細胞瘤,，實現(xiàn)精準靶向治療。
Ras是第一個在人類腫瘤中被鑒定出來的致癌基因,，Ras靶向藥物研發(fā)一直是醫(yī)藥界熱點,。本研究將目光聚焦在Ras調(diào)控的新陳代謝的環(huán)節(jié)，Ras激活的腫瘤細胞依賴巨胞飲通路攝取胞外蛋白質(zhì)維持生長和生存,，與正常細胞呈現(xiàn)顯著差異,。由此設(shè)想，脂蛋白仿生納米載體如同“營養(yǎng)蛋白”,，讓Ras高表達的腦膠質(zhì)母細胞瘤細胞將其當(dāng)做胞外營養(yǎng)“飲用”,。利用課題組前期成功構(gòu)建新型跨越血腦屏障的重組高密度脂蛋白納米載體，進一步包裹載siRNA的磷酸鈣核心,，酸敏感的磷酸鈣核心可在溶酶體中溶解并釋放siRNA,，產(chǎn)生的鈣離子和磷酸根離子增加溶酶體的滲透壓引起溶酶體腫脹破裂，進一步將siRNA釋放到胞質(zhì)中發(fā)揮作用,。載轉(zhuǎn)錄激活因子5（ATF 5） siRNA的重組高密度脂蛋白納米藥物在腦膠質(zhì)母細胞瘤細胞和病人來源腦膠質(zhì)母細胞瘤干細胞模型中均顯示良好的ATF 5基因沉默效果,，有效誘導(dǎo)腫瘤細胞及其干細胞的凋亡，顯著延長原位荷瘤小鼠的生存期,。該納米載體克服了RNAi藥物易降解,、體內(nèi)循環(huán)時間短、靶細胞導(dǎo)向性差,、難以通過細胞膜屏障并實現(xiàn)胞漿釋放等遞送難題,，具有進一步開發(fā)應(yīng)用前景，目前已申請國家發(fā)明專利,。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院碩士研究生黃佳琳以及博士后江淦為論文共同第一作者,，高小玲研究員和陳紅專教授共同完成指導(dǎo)工作。附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)外科江基堯教授,、邱永明教授等給予大力支持,。課題受到國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃,、國家自然科學(xué)基金、上海市科委國際合作項目,、上海市曙光計劃和上海市人才發(fā)展資金的資助,。
全文鏈接：https://www.nature.com/articles/ncomms15144
| 
