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國際著名學(xué)術(shù)雜志《Nat Chem Biol》(影響因子15.065）于2017年7月24日在線發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院張健課題組與余健秀課題組的最新成果,，研究合理設(shè)計了結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移靶標(biāo)APC-Asef蛋白相互作用的首個抑制劑MAIT-203,，揭示APC-Asef相互作用介導(dǎo)結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的潛在通路機(jī)制，為結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的潛在治療開辟了新的方向,。論文題為“Peptidomimetic inhibitors of APC-Asef interaction block colorectal cancer migration”,。
結(jié)腸癌是世界第三大常見癌癥，死亡率高達(dá)60%,，結(jié)腸癌惡性轉(zhuǎn)移是結(jié)腸癌患者高死亡率的主要原因之一,。結(jié)腸腺瘤息肉易感蛋白(Adenomatous Polyposis Coli，APC)是與結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的蛋白,。臨床研究發(fā)現(xiàn)APC在80%以上的結(jié)腸癌惡性轉(zhuǎn)移患者中異常結(jié)合Asef蛋白并持續(xù)激活其鳥苷酸活化因子活性,，從而在結(jié)腸癌的惡性轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。為了探索APC-Asef蛋白相互作用是否可以作為阻斷結(jié)腸癌惡性轉(zhuǎn)移的靶標(biāo)設(shè)計抑制劑,，張健等進(jìn)行了APC-Asef蛋白相互作用機(jī)制研究,，發(fā)現(xiàn)Asef通過其ABR結(jié)構(gòu)域的25個殘基結(jié)合在APC的ARM結(jié)構(gòu)域表面超過2500?2寬大淺平口袋中,。為了克服蛋白相互作用口袋大且表淺，不易設(shè)計抑制劑的天然缺陷,，張健等發(fā)展了誘導(dǎo)契合的蛋白相互作用界面小分子設(shè)計方法，利用合理誘導(dǎo)APC口袋中殘基構(gòu)象將APC原本難以結(jié)合小分子的寬大平坦口袋轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)形類藥性口袋,，并采用結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計方法優(yōu)化獲得結(jié)合APC口袋的首個抑制劑MAIT-203,。該系列抑制劑可以選擇性阻斷APC-Asef蛋白相互作用，最高抑制活性Ki值高達(dá)15nM,，強(qiáng)于APC-Asef蛋白相互作用親和力,，且不影響APC和其他蛋白的親和力。進(jìn)一步,，他們證實該抑制劑可以通過破壞APC-Asef蛋白相互作用阻斷結(jié)腸癌的惡性轉(zhuǎn)移,。利用該抑制劑，他們在研究中還識別了結(jié)腸癌中APC-Asef蛋白相互作用激活的直接下游GTPase為CDC42,，并進(jìn)而發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌中多個APC-Asef蛋白相互作用激活的信號通路,。
課題組下一步的研究將深入探索結(jié)腸癌中APC-Asef蛋白相互作用調(diào)控的轉(zhuǎn)移通路機(jī)制，優(yōu)化先導(dǎo)化合物MAIT-203的成藥性,，開發(fā)低毒高效的新型抗結(jié)腸癌惡性轉(zhuǎn)移藥物,。
藥物設(shè)計方法的發(fā)展為重大疾病全新靶點識別和First-in-class藥物發(fā)現(xiàn)提供了高效突破工具。張健課題組自2009年起長期致力于與全新靶標(biāo)相關(guān)的精準(zhǔn)藥物設(shè)計工作,，特別是在藥物設(shè)計方法發(fā)展,，精準(zhǔn)靶標(biāo)識別和First-in-class藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域取得系列成績，以通訊作者在Nat Chem Biol, Chem Rev, Chem Soc Rev, Am J Hum Genet, Nucleic Acids Res, Bioinformatics, Structure, ACS Med Chem Lett等多個重要學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表了一系列藥物設(shè)計成果,。本研究由張健研究員聯(lián)合余健秀研究員共同完成,，張健及余健秀為共同通訊作者，姜海明博士,、鄧蓉博士以及楊秀巖博士為共同第一作者,。此外，上海交通大學(xué)陳國強(qiáng)教授,，吳更教授,，華東理工大學(xué)李劍教授，中國科學(xué)院上海健康研究所秦樾研究員,，中國科學(xué)院上海硅酸鹽所陳雨研究員對論文亦有貢獻(xiàn),。
文章鏈接：https://www.nature.com/nchembio/journal/vaop/ncurrent/full/nchembio.2442.html
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