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</CENTER>近日,，我院藥理學(xué)與化學(xué)生物學(xué)系沈瑛副研究員課題組在《Theranostics》（IF:8.766）在線發(fā)表了題為“Overcoming erlotinib resistance in EGFR mutation-positive lung adenocarcinomas through repression of phosphoglycerate dehydrogenase”的論文,，首次發(fā)現(xiàn)抑制磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）能顯著抑制肺腺癌耐藥細胞增殖,，誘導(dǎo)細胞凋亡,，逆轉(zhuǎn)耐藥,。
Erlotinib等表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）靶向治療敏感性肺腺癌療效顯著,，但易耐藥復(fù)發(fā)。已知耐藥機制有靶基因突變,、旁/下游通路代償激活等,，代謝重編程調(diào)控機制也引起越來越多的關(guān)注。磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）是絲氨酸合成途徑限速酶,，與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),，但是在腫瘤耐藥中的作用及其機制還沒有研究清楚。
課題組選取含有EGFR敏感突變（Del19）的肺腺癌細胞株P(guān)C9和HCC827構(gòu)建了耐Erlotinib細胞模型,，RNA-Seq檢測發(fā)現(xiàn)耐藥細胞的PHGDH明顯上調(diào),；LC-MS/MS靶向氨基酸代謝組學(xué)方法檢測細胞培養(yǎng)液中20種游離氨基酸的消耗量，絲氨酸是耐藥細胞中消耗量最多的,，細胞內(nèi)和分泌到細胞外的絲氨酸含量也大大增加, 13C示蹤靶向葡萄糖代謝流分析結(jié)果也證實,，細胞內(nèi)葡萄糖來源的絲氨酸含量顯著上升；體外細胞實驗和體內(nèi)動物實驗結(jié)果顯示,，抑制PHGDH能抑制耐藥細胞增殖,，誘導(dǎo)細胞凋亡，逆轉(zhuǎn)耐藥,；反之,，過表達PHGDH能促進肺腺癌對Erlotinib耐藥性產(chǎn)生；深入研究其機制發(fā)現(xiàn),，抑制PHGDH能引起耐藥細胞中DNA損傷標志物γH2AX顯著上升,，較親本株更為顯著，活性氧抑制劑NAC則能逆轉(zhuǎn)其效應(yīng),；通過檢測細胞內(nèi)還原型谷胱甘肽（GSH）和氧化型谷胱甘肽（GSSG）含量比值發(fā)現(xiàn),，抑制PHGDH能明顯降低GSH/GSSH比值，揭示抑制PHGDH引起耐藥細胞中DNA損傷與PHGDH通過絲氨酸合成途徑調(diào)節(jié)GSH/GSSG含量,，調(diào)控細胞內(nèi)活性氧水平有關(guān),。本研究揭示PHGDH作為肺腺癌EGFR-TKIs耐藥的潛在靶標，為PHGDH抑制劑聯(lián)合EGFR-TKIs治療克服單用EGFR-TKIs引起的耐藥作用提供實驗理論依據(jù),。
我院碩士研究生董江鍇,、雷繪敏和梁倩為論文共同第一作者，沈瑛副研究員,、朱亮教授和陳紅專教授共同完成指導(dǎo)工作,。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心給予大力支持。課題受到國家自然科學(xué)基金,、上海市衛(wèi)計委科研基金,、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院科研基金的資助。
參考文獻：
Dong JK, Lei HM, Liang Q, Tang YB, Zhou Y, Wang Y, Zhang S, Li WB, Tong Y, Zhuang G, Zhang L, Chen HZ, Zhu L, Shen Y. Overcoming erlotinib resistance in EGFR mutation-positive lung adenocarcinomas through repression of phosphoglycerate dehydrogenase. Theranostics 2018; 8(7):1808-1823. doi:10.7150/thno.23177.
原文鏈接：Available from <a >http://www.thno.org/v08p1808.htm</a>


簡介：沈瑛,，博士,，副研究員，碩士生導(dǎo)師,，2009年進入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院工作,，長期從事腫瘤分子分型和靶向藥物精準治療研究，聚焦抗腫瘤（目前主要圍繞肺癌和腦膠質(zhì)瘤）耐藥靶標及創(chuàng)新型抗腫瘤藥物篩選及相關(guān)機制研究,，探尋新的聯(lián)合治療用藥方案,，為拓展抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用提供科學(xué)理論依據(jù)。
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Erlotinib等表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）靶向治療敏感性肺腺癌療效顯著，但易耐藥復(fù)發(fā),。已知耐藥機制有靶基因突變,、旁/下游通路代償激活等，代謝重編程調(diào)控機制也引起越來越多的關(guān)注,。磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）是絲氨酸合成途徑限速酶,，與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但是在腫瘤耐藥中的作用及其機制還沒有研究清楚,。
課題組選取含有EGFR敏感突變（Del19）的肺腺癌細胞株P(guān)C9和HCC827構(gòu)建了耐Erlotinib細胞模型,，RNA-Seq檢測發(fā)現(xiàn)耐藥細胞的PHGDH明顯上調(diào)；LC-MS/MS靶向氨基酸代謝組學(xué)方法檢測細胞培養(yǎng)液中20種游離氨基酸的消耗量,，絲氨酸是耐藥細胞中消耗量最多的,，細胞內(nèi)和分泌到細胞外的絲氨酸含量也大大增加, 13C示蹤靶向葡萄糖代謝流分析結(jié)果也證實，細胞內(nèi)葡萄糖來源的絲氨酸含量顯著上升,；體外細胞實驗和體內(nèi)動物實驗結(jié)果顯示,，抑制PHGDH能抑制耐藥細胞增殖，誘導(dǎo)細胞凋亡,，逆轉(zhuǎn)耐藥,；反之，過表達PHGDH能促進肺腺癌對Erlotinib耐藥性產(chǎn)生,；深入研究其機制發(fā)現(xiàn),，抑制PHGDH能引起耐藥細胞中DNA損傷標志物γH2AX顯著上升，較親本株更為顯著,，活性氧抑制劑NAC則能逆轉(zhuǎn)其效應(yīng),；通過檢測細胞內(nèi)還原型谷胱甘肽（GSH）和氧化型谷胱甘肽（GSSG）含量比值發(fā)現(xiàn),，抑制PHGDH能明顯降低GSH/GSSH比值，揭示抑制PHGDH引起耐藥細胞中DNA損傷與PHGDH通過絲氨酸合成途徑調(diào)節(jié)GSH/GSSG含量,，調(diào)控細胞內(nèi)活性氧水平有關(guān),。本研究揭示PHGDH作為肺腺癌EGFR-TKIs耐藥的潛在靶標，為PHGDH抑制劑聯(lián)合EGFR-TKIs治療克服單用EGFR-TKIs引起的耐藥作用提供實驗理論依據(jù),。
我院碩士研究生董江鍇,、雷繪敏和梁倩為論文共同第一作者，沈瑛副研究員,、朱亮教授和陳紅專教授共同完成指導(dǎo)工作,。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心給予大力支持。課題受到國家自然科學(xué)基金,、上海市衛(wèi)計委科研基金,、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院科研基金的資助。
參考文獻：
Dong JK, Lei HM, Liang Q, Tang YB, Zhou Y, Wang Y, Zhang S, Li WB, Tong Y, Zhuang G, Zhang L, Chen HZ, Zhu L, Shen Y. Overcoming erlotinib resistance in EGFR mutation-positive lung adenocarcinomas through repression of phosphoglycerate dehydrogenase. Theranostics 2018; 8(7):1808-1823. doi:10.7150/thno.23177.
原文鏈接：Available from <a >http://www.thno.org/v08p1808.htm</a>


簡介：沈瑛,，博士,，副研究員，碩士生導(dǎo)師,，2009年進入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院工作,，長期從事腫瘤分子分型和靶向藥物精準治療研究，聚焦抗腫瘤（目前主要圍繞肺癌和腦膠質(zhì)瘤）耐藥靶標及創(chuàng)新型抗腫瘤藥物篩選及相關(guān)機制研究,，探尋新的聯(lián)合治療用藥方案,，為拓展抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用提供科學(xué)理論依據(jù)。
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Erlotinib等表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）靶向治療敏感性肺腺癌療效顯著，但易耐藥復(fù)發(fā),。已知耐藥機制有靶基因突變,、旁/下游通路代償激活等，代謝重編程調(diào)控機制也引起越來越多的關(guān)注,。磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）是絲氨酸合成途徑限速酶,，與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但是在腫瘤耐藥中的作用及其機制還沒有研究清楚,。
課題組選取含有EGFR敏感突變（Del19）的肺腺癌細胞株P(guān)C9和HCC827構(gòu)建了耐Erlotinib細胞模型,，RNA-Seq檢測發(fā)現(xiàn)耐藥細胞的PHGDH明顯上調(diào)；LC-MS/MS靶向氨基酸代謝組學(xué)方法檢測細胞培養(yǎng)液中20種游離氨基酸的消耗量,，絲氨酸是耐藥細胞中消耗量最多的,，細胞內(nèi)和分泌到細胞外的絲氨酸含量也大大增加, 13C示蹤靶向葡萄糖代謝流分析結(jié)果也證實,，細胞內(nèi)葡萄糖來源的絲氨酸含量顯著上升；體外細胞實驗和體內(nèi)動物實驗結(jié)果顯示,，抑制PHGDH能抑制耐藥細胞增殖,，誘導(dǎo)細胞凋亡，逆轉(zhuǎn)耐藥,；反之，過表達PHGDH能促進肺腺癌對Erlotinib耐藥性產(chǎn)生,；深入研究其機制發(fā)現(xiàn),，抑制PHGDH能引起耐藥細胞中DNA損傷標志物γH2AX顯著上升，較親本株更為顯著,，活性氧抑制劑NAC則能逆轉(zhuǎn)其效應(yīng),；通過檢測細胞內(nèi)還原型谷胱甘肽（GSH）和氧化型谷胱甘肽（GSSG）含量比值發(fā)現(xiàn)，抑制PHGDH能明顯降低GSH/GSSH比值,，揭示抑制PHGDH引起耐藥細胞中DNA損傷與PHGDH通過絲氨酸合成途徑調(diào)節(jié)GSH/GSSG含量,，調(diào)控細胞內(nèi)活性氧水平有關(guān)。本研究揭示PHGDH作為肺腺癌EGFR-TKIs耐藥的潛在靶標,，為PHGDH抑制劑聯(lián)合EGFR-TKIs治療克服單用EGFR-TKIs引起的耐藥作用提供實驗理論依據(jù),。
我院碩士研究生董江鍇、雷繪敏和梁倩為論文共同第一作者,，沈瑛副研究員,、朱亮教授和陳紅專教授共同完成指導(dǎo)工作。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心給予大力支持,。課題受到國家自然科學(xué)基金,、上海市衛(wèi)計委科研基金、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院科研基金的資助,。
參考文獻：
Dong JK, Lei HM, Liang Q, Tang YB, Zhou Y, Wang Y, Zhang S, Li WB, Tong Y, Zhuang G, Zhang L, Chen HZ, Zhu L, Shen Y. Overcoming erlotinib resistance in EGFR mutation-positive lung adenocarcinomas through repression of phosphoglycerate dehydrogenase. Theranostics 2018; 8(7):1808-1823. doi:10.7150/thno.23177.
原文鏈接：Available from <a >http://www.thno.org/v08p1808.htm</a>


簡介：沈瑛,，博士，副研究員,，碩士生導(dǎo)師,，2009年進入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院工作，長期從事腫瘤分子分型和靶向藥物精準治療研究,，聚焦抗腫瘤（目前主要圍繞肺癌和腦膠質(zhì)瘤）耐藥靶標及創(chuàng)新型抗腫瘤藥物篩選及相關(guān)機制研究,，探尋新的聯(lián)合治療用藥方案，為拓展抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用提供科學(xué)理論依據(jù),。
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沈瑛研究團隊率先揭示抑制磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）克服肺腺癌EGFR-TKIs靶向治療耐藥的新機制

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2018-04-12 瀏覽（）

近日，我院藥理學(xué)與化學(xué)生物學(xué)系沈瑛副研究員課題組在《Theranostics》（IF:8.766）在線發(fā)表了題為“Overcoming erlotinib resistance in EGFR mutation-positive lung adenocarcinomas through repression of phosphoglycerate dehydrogenase”的論文,，首次發(fā)現(xiàn)抑制磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）能顯著抑制肺腺癌耐藥細胞增殖,，誘導(dǎo)細胞凋亡，逆轉(zhuǎn)耐藥,。

Erlotinib等表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）靶向治療敏感性肺腺癌療效顯著,，但易耐藥復(fù)發(fā)。已知耐藥機制有靶基因突變,、旁/下游通路代償激活等,，代謝重編程調(diào)控機制也引起越來越多的關(guān)注。磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）是絲氨酸合成途徑限速酶,，與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),，但是在腫瘤耐藥中的作用及其機制還沒有研究清楚。

課題組選取含有EGFR敏感突變（Del19）的肺腺癌細胞株P(guān)C9和HCC827構(gòu)建了耐Erlotinib細胞模型,，RNA-Seq檢測發(fā)現(xiàn)耐藥細胞的PHGDH明顯上調(diào),；LC-MS/MS靶向氨基酸代謝組學(xué)方法檢測細胞培養(yǎng)液中20種游離氨基酸的消耗量，絲氨酸是耐藥細胞中消耗量最多的,，細胞內(nèi)和分泌到細胞外的絲氨酸含量也大大增加,¹³C示蹤靶向葡萄糖代謝流分析結(jié)果也證實,，細胞內(nèi)葡萄糖來源的絲氨酸含量顯著上升；體外細胞實驗和體內(nèi)動物實驗結(jié)果顯示,，抑制PHGDH能抑制耐藥細胞增殖,，誘導(dǎo)細胞凋亡，逆轉(zhuǎn)耐藥,；反之,，過表達PHGDH能促進肺腺癌對Erlotinib耐藥性產(chǎn)生；深入研究其機制發(fā)現(xiàn),，抑制PHGDH能引起耐藥細胞中DNA損傷標志物γH2AX顯著上升,，較親本株更為顯著，活性氧抑制劑NAC則能逆轉(zhuǎn)其效應(yīng),；通過檢測細胞內(nèi)還原型谷胱甘肽（GSH）和氧化型谷胱甘肽（GSSG）含量比值發(fā)現(xiàn),，抑制PHGDH能明顯降低GSH/GSSH比值，揭示抑制PHGDH引起耐藥細胞中DNA損傷與PHGDH通過絲氨酸合成途徑調(diào)節(jié)GSH/GSSG含量,，調(diào)控細胞內(nèi)活性氧水平有關(guān),。本研究揭示PHGDH作為肺腺癌EGFR-TKIs耐藥的潛在靶標，為PHGDH抑制劑聯(lián)合EGFR-TKIs治療克服單用EGFR-TKIs引起的耐藥作用提供實驗理論依據(jù),。

我院碩士研究生董江鍇,、雷繪敏和梁倩為論文共同第一作者，沈瑛副研究員,、朱亮教授和陳紅專教授共同完成指導(dǎo)工作,。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心給予大力支持,。課題受到國家自然科學(xué)基金、上海市衛(wèi)計委科研基金,、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院科研基金的資助,。

參考文獻：

Dong JK, Lei HM, Liang Q, Tang YB, Zhou Y, Wang Y, Zhang S, Li WB, Tong Y, Zhuang G, Zhang L, Chen HZ, Zhu L, Shen Y. Overcoming erlotinib resistance in EGFR mutation-positive lung adenocarcinomas through repression of phosphoglycerate dehydrogenase. Theranostics 2018; 8(7):1808-1823. doi:10.7150/thno.23177.

原文鏈接：Available from http://www.thno.org/v08p1808.htm

簡介：沈瑛，博士,，副研究員,，碩士生導(dǎo)師，2009年進入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院工作,，長期從事腫瘤分子分型和靶向藥物精準治療研究,，聚焦抗腫瘤（目前主要圍繞肺癌和腦膠質(zhì)瘤）耐藥靶標及創(chuàng)新型抗腫瘤藥物篩選及相關(guān)機制研究，探尋新的聯(lián)合治療用藥方案,，為拓展抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用提供科學(xué)理論依據(jù),。