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近日，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)與化學(xué)生物學(xué)系徐璐副研究員課題組在《Oncogene》（影響因子7.519）在線發(fā)表了題為“Epigenetic silencing of miR-483-3p promotes acquired gefitinib resistance and EMT in EGFR-mutant NSCLC by targeting integrin b3”的論文，首次發(fā)現(xiàn)在EGFR TKI獲得性耐藥的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）細(xì)胞中上調(diào)hsa-miR-483-3p的表達(dá)能夠逆轉(zhuǎn)耐藥和抑制肺癌轉(zhuǎn)移。
表皮生長(zhǎng)因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的問(wèn)世改變了NSCLC的治療模式。EGFR TKI靶向治療EGFR激活突變的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞療效顯著，但是在維持治療9個(gè)月后幾乎所有患者都會(huì)出現(xiàn)獲得性耐藥而導(dǎo)致復(fù)發(fā)。已知的耐藥機(jī)制有EGFR二次突變、旁路代償激活、組織形態(tài)學(xué)改變等。近年來(lái)，miRNA在腫瘤的發(fā)生發(fā)展和治療抵抗中的作用受到日益重視。miRNA相關(guān)藥物的研發(fā)也已經(jīng)進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)階段。
課題組構(gòu)建EGFR TKI獲得性耐藥的細(xì)胞和動(dòng)物模型，miRNA芯片和RT-qPCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)hsa-miR-483-3p的表達(dá)在耐藥肺癌中明顯下調(diào)；體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，上調(diào)miR-483-3p的表達(dá)能抑制耐藥肺癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡，逆轉(zhuǎn)耐藥；同時(shí)還能逆轉(zhuǎn)耐藥細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和抑制肺癌轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-483-3p啟動(dòng)子的甲基化是導(dǎo)致耐藥肺癌細(xì)胞中miR-483-3p下調(diào)的主要原因；miR-483-3p能夠通過(guò)抑制其靶蛋白之一的整合素b3的表達(dá)而抑制下游FAK/Erk信號(hào)通路活性從而產(chǎn)生上述的一系列生物學(xué)功能。本研究揭示miR-483-3p作為NSCLC EGFR TKI獲得性耐藥的潛在靶標(biāo)，為miR-483-3p類(lèi)似物聯(lián)合EGFR TKI克服單用EGFR TKI引起的獲得性耐藥提供了理論依據(jù)。
基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院碩士研究生岳晉楠為論文的第一作者，徐璐副研究員和陳紅專(zhuān)教授共同完成指導(dǎo)工作。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心給予大力支持。課題受到國(guó)家自然科學(xué)基金和上海市科委科研基金的資助。
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