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| 張健課題組發(fā)展藥物設(shè)計(jì)方法實(shí)現(xiàn)STAT3原創(chuàng)變構(gòu)抑制劑的發(fā)現(xiàn) | ||||||
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上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院張健課題組發(fā)展了一種基于蛋白結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)變構(gòu)藥物篩選設(shè)計(jì)方法，成功發(fā)現(xiàn)抗腫瘤靶標(biāo)STAT3的全新變構(gòu)位點(diǎn)及變構(gòu)抑制劑。5月11日，國(guó)際著名期刊Nucleic Acids Research雜志(IF=10.162)在線發(fā)表了張健課題組這一最新研究成果，題目為“AlloFinder: a strategy for allosteric modulator discovery and allosterome analyses”，文章中利用發(fā)展的全新變構(gòu)藥物設(shè)計(jì)技術(shù)AlloFinder，發(fā)現(xiàn)了STAT3在C端coiled-coil結(jié)構(gòu)域的全新變構(gòu)位點(diǎn)及新型變構(gòu)抑制劑，為針對(duì)STAT3的抗腫瘤藥物發(fā)現(xiàn)開(kāi)辟了新的思路。
STAT3(Signal Transducer and Activator of Tranion 3)屬于細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)與激活因子STAT蛋白家族的成員，是一類由細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子等多肽配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，主要介導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、遷移和凋亡等生理功能，其異常激活與細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、腫瘤增殖、分化和凋亡障礙密切相關(guān)。由于在導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程中的關(guān)鍵作用，STAT3已成為當(dāng)前抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)中的一個(gè)熱點(diǎn)，國(guó)際上各大醫(yī)藥公司和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)紛紛開(kāi)始投入大量人力物力開(kāi)展這方面的研究。然而，目前在研的STAT3抑制劑主要集中在結(jié)合于STAT3的功能位點(diǎn)，SH2結(jié)構(gòu)域的酪氨酸磷酸化位點(diǎn)，來(lái)抑制STAT3的激活。SH2結(jié)構(gòu)域在多種酪氨酸蛋白中高度保守，且其位點(diǎn)正電荷殘基富集，對(duì)小分子所攜帶的負(fù)電荷要求高，因此針對(duì)SH2功能位點(diǎn)的抑制劑普遍存在毒副作用大、藥動(dòng)藥代特征差的缺點(diǎn)。
針對(duì)這一挑戰(zhàn)，張健課題組在長(zhǎng)期對(duì)變構(gòu)藥物研究的基礎(chǔ)上，發(fā)展了針對(duì)變構(gòu)藥物的設(shè)計(jì)策略AlloFinder，發(fā)現(xiàn)STAT3除了SH2結(jié)構(gòu)域可以進(jìn)行抑制劑藥物開(kāi)發(fā)外，在其C端的CCD（coiled-coil domain）區(qū)域也存在著可以抑制STAT3自身二聚化進(jìn)而調(diào)控DNA轉(zhuǎn)錄的位點(diǎn)，并在此位點(diǎn)上精準(zhǔn)篩選到變構(gòu)活性小分子K116。 K116對(duì)STAT3的半數(shù)有效抑制濃度（IC50）達(dá)到7.99μM，多重點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)該化合物在CCD位點(diǎn)上的結(jié)合模式。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，K116可以有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制并殺傷MDA-MB-468和DU145等多種STAT3過(guò)度激活誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞。為STAT3上CCD區(qū)域的變構(gòu)位點(diǎn)也可以進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)提供了重要證據(jù)。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院張健教授為本文的通訊作者。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳國(guó)強(qiáng)院士和中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)研究所王任小研究員也對(duì)本工作做出重要貢獻(xiàn)。
張健課題組長(zhǎng)期致力于藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域，特別是在變構(gòu)藥物設(shè)計(jì)方法發(fā)展、精準(zhǔn)靶標(biāo)識(shí)別和First-in-class藥物發(fā)現(xiàn)等方向做出了一系列突破性成果。近年來(lái)以通訊作者在Nat Chem Biol、Am J Hum Genet、Nucleic Acids Res、Cell Res等期刊發(fā)表論文60余篇，由于在變構(gòu)藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域的連續(xù)貢獻(xiàn)，受邀以通訊作者在國(guó)際著名綜述雜志Chem Rev和Chem Soc Rev撰寫變構(gòu)展望綜述，均作為封面文章重點(diǎn)推薦(http://mdl.shsmu.edu.cn)。AlloFinder作為其課題組最新發(fā)展的變構(gòu)藥物設(shè)計(jì)發(fā)展技術(shù)，為國(guó)際藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域在重大疾病靶標(biāo)上進(jìn)行變構(gòu)藥物的篩選和發(fā)現(xiàn)提供了重要方法。
doi: 10.1093/nar/gky374
