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近日，我院細(xì)胞分化和凋亡教育部重點(diǎn)實驗室在《Nature Communication》報告存在于細(xì)胞核內(nèi)的PTEN蛋白通過與mRNA剪接體相互作用，調(diào)控前體mRNA（pre-mRNA）的可變剪接，進(jìn)而干預(yù)高爾基體的伸展和分泌，發(fā)揮其腫瘤抑制作用。
PTEN是最重要的腫瘤抑制基因之一。廣為人知的是，它通過脂質(zhì)磷酸酶功能抑制磷脂酰肌醇3-激酶的酶活。然而，新近研究表明，缺失磷酸酶活性的PTEN突變體仍然具有較強(qiáng)的腫瘤抑制功能，而定位于細(xì)胞核內(nèi)的PTEN蛋白主要行使磷酸酶非依賴的功能，提示核PTEN蛋白在腫瘤抑制功能中的重要性。但是，目前關(guān)于核PTEN的抗腫瘤作用的分子機(jī)制尚知之甚少。陳國強(qiáng)課題組利用蛋白質(zhì)相互作用組學(xué)技術(shù)，鑒定到136個與核PTEN相互作用的蛋白質(zhì)。其中，38個屬于剪接體的組成成分。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，PTEN與剪接體蛋白緊密結(jié)合并且調(diào)控剪接體組裝。在此基礎(chǔ)上，他們利用蛋白質(zhì)芯片技術(shù)，發(fā)現(xiàn)并證實PTEN能夠和剪接體蛋白U2AF2直接相互作用，影響其被剪接體招募的過程。
真核生物的基因表達(dá)在RNA水平受到多個層面的精細(xì)調(diào)控。其中之一就是mRNA剪接，即移除前體mRNA中的內(nèi)含子并拼接外顯子成為成熟mRNA。可變或選擇性剪接過程在不同組織和發(fā)育過程中都受到嚴(yán)密調(diào)控，其失調(diào)與包括腫瘤在內(nèi)的許多疾病都密切相關(guān)。課題組借助高通量測序方法和生物信息學(xué)手段，發(fā)現(xiàn)核PTEN可以從整體層面調(diào)控前體mRNA的可變剪接，并鑒定了一批受到PTEN調(diào)控的可變剪接事件。通過分析腫瘤樣本中這些可變剪接事件的發(fā)生頻率、與PTEN的相關(guān)性以及與病人生存期的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分PTEN調(diào)控的可變剪接事件與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。
課題組發(fā)現(xiàn)，高爾基體相關(guān)功能基因GOLGA2的可變剪接是核PTEN所調(diào)控的可變剪接事件之一。PTEN缺失使得其在新定義的外顯子2b處發(fā)生剪接跳躍，產(chǎn)生了更多不含有外顯子2b的變體。這一可變剪接事件的發(fā)生使得高爾基體變得更為伸展，分泌功能大幅增強(qiáng)，進(jìn)而介導(dǎo)了PTEN缺失腫瘤的生長優(yōu)勢。在此基礎(chǔ)上，利用PTEN缺失細(xì)胞依賴于較強(qiáng)分泌功能的這一特點(diǎn)，課題組發(fā)現(xiàn)分泌抑制劑BFA和GCA能夠選擇性地殺死PTEN缺失的腫瘤細(xì)胞。這項研究不僅揭示了細(xì)胞核內(nèi)PTEN蛋白發(fā)揮抑癌作用的全新機(jī)制，同時也為PTEN缺失腫瘤的靶向治療提供了新的思路。
該論文由細(xì)胞分化和凋亡教育部重點(diǎn)實驗室沈少明博士（同時為共同通訊作者）和上海生命科學(xué)研究院健康科學(xué)研究所冀顏博士為論文第一作者，陳國強(qiáng)教授為通訊作者。相關(guān)工作得到國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項目和創(chuàng)新研究群體、科技部重大研究計劃等的支持。
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