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近日，我院藥理學(xué)與化學(xué)生物學(xué)系方超課題組在國(guó)際著名雜志Advanced Science（影響因子12.441）在線發(fā)表了題為A Tumor Vascular-Targeted Interlocking Trimodal Nanosystems that Induces and Exploits Hypoxia的論文,。該研究構(gòu)建了基于氧化石墨烯載體的共遞送光敏劑,、缺氧活化的前藥（hypoxia-activated prodrug）和核酸藥物（siRNA）的靶向共遞送系統(tǒng)，通過誘導(dǎo)和利用腫瘤缺氧,，實(shí)現(xiàn)了腫瘤血管靶向聯(lián)鎖三模式聯(lián)合治療,。
腫瘤血管靶向光動(dòng)力治療（vascular-targeted photodynamic therapy，VTP）作為新近批準(zhǔn)的實(shí)體瘤治療方法,，因其具有的微創(chuàng)性,、獨(dú)特的選擇性和安全性而備受矚目。然而,，這一方法誘導(dǎo)的加重的腫瘤缺氧應(yīng)激使得該單一模式治療手段臨床獲益受限,。在這一研究中，課題組開發(fā)了一種基于VTP的多模式治療策略,，利用VTP誘導(dǎo)的缺氧環(huán)境激活僅在缺氧條件下活化的化療藥物（AQ4N）,，選擇性殺傷缺氧應(yīng)激的腫瘤細(xì)胞。進(jìn)一步通過研究和文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn),，低氧條件下AQ4N的主要活化酶CYP450的表達(dá)量卻受到明顯抑制,。腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的HIF-1α通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合HIF-1β顯著下調(diào)CYP450 1A1和2B6兩種亞型的表達(dá)量，HIF-1α作為“隱形的剎車（hidden brake）”,，嚴(yán)重阻礙了AQ4N在低氧環(huán)境下的高效活化,。據(jù)此，課題組構(gòu)建了基于氧化石墨烯載體的共遞送光敏劑（Verteporfin,，維替泊芬）,、缺氧活化的前藥（AQ4N）和HIF-1α siRNA的三模式治療靶向納米系統(tǒng)，通過VTP誘導(dǎo)的低氧環(huán)境活化AQ4N,，通過HIF-1α siRNA增加低氧環(huán)境下CYP450活化酶的表達(dá)量,，顯著增強(qiáng)AQ4N在低氧環(huán)境下的活化效率,，實(shí)現(xiàn)了腫瘤血管靶向光動(dòng)力治療，缺氧活化的前藥化療和HIF-1α siRNA三模式鎖聯(lián)協(xié)同治療,。
上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士研究生欒鑫（現(xiàn)上海中醫(yī)藥大學(xué)交叉科學(xué)研究院副研究員）和碩士研究生管瀅蕓（現(xiàn)附屬瑞金醫(yī)院藥學(xué)部藥師）為該論文共同第一作者,，方超教授和陳紅專教授共同完成指導(dǎo)工作。University of Michigan的Duxin Sun教授和University at Buffalo（State University of New York）的Jonathan F. Lovell教授給予了重要支持,，加拿大多倫多大學(xué)Gang Zheng教授對(duì)項(xiàng)目研究進(jìn)行了非常有價(jià)值的學(xué)術(shù)討論,。該研究獲得國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市科委和教委項(xiàng)目的資助,。
文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/advs.201800034
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