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《自然-通訊》（Nature Communications）6月19日在線發(fā)表了于燁研究員與蘭州大學王銳教授領導的科研團隊在離子通道研究領域的新成果——Relative motions between left flipper and dorsal fin domains favour P2X4 receptor activation,。這一成果是由蘭州大學/上海交大醫(yī)學院聯(lián)合培養(yǎng)研究生趙文珊及上海交大醫(yī)學院研究生汪津等共同完成,。
P2X受體是由胞外三磷酸腺苷（ATP）門控的非選擇性陽離子通道，普遍存在于高等生物的興奮性與和非興奮性細胞中,。近年來,，P2X受體作為新的藥物靶標而備受關注，目前已有多個針對該受體的小分子藥物進入到臨床試驗階段,。其中,，P2X受體各亞型高度特異的藥物分子的發(fā)現(xiàn)是該領域研究的熱點和難點問題之一，而通道門控新機制的揭示將會為這一類藥物分子的發(fā)現(xiàn)提供新的線索,。
該項研究綜合運用分子生物學,、膜生物物理學,、計算生物學等方法，發(fā)現(xiàn)ATP結合導致相鄰亞基之間的疏水相互作用發(fā)生變化,，引起了胞外LF和DF區(qū)域的相對運動,，進而引起通道開放（圖1）。作者首先對P2X4受體晶體結構進行分子模擬,，發(fā)現(xiàn)ATP的結合改變了LF和DF區(qū)域構象變化的內在規(guī)律,。為了證明這一構象變化對通道門控起至關重要的作用，作者通過在LF和DF區(qū)域引入人工二硫橋以及鋅離子金屬橋來限制這一相對運動,，通道的功能幾乎完全被抑制,；而消除這些限制則使通道功能得到恢復。進一步結合自由能的三維重構,、突變電生理與細胞生物學等實驗,，發(fā)現(xiàn)LF和DF區(qū)域疏水相互作用的改變與這一相對運動的相互關聯(lián)。
該項研究揭示了P2X門控過程中的重要構象變化,，為基于受體的小分子藥物設計（尤其是P2X受體各亞型特異的新型分子發(fā)現(xiàn)）提供了重要線索,。目前，后續(xù)相關的研究正在開展,，有望在不久的將來發(fā)現(xiàn)新的針對P2X不同亞型的特異的化學小分子,。
該項研究得到了國家自然科學基金委“優(yōu)秀青年”科學基金、科技部“重大科學研究計劃”,、基金委面上項目,、科技部“重大新藥創(chuàng)制”國家重大科技專項以及中國科學院上海有機所開放課題的資助。文章全文鏈接：
http://www.nature.com/ncomms/2014/140619/ncomms5189/pdf/ncomms5189.pdf
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