近日,，國際學(xué)術(shù)期刊《The Journal of Immunology》(影響因子5.362)在線發(fā)表了我院王宏林組題為“Epigenetic Downregulation of SFRP4 Contributes to Epidermal Hyperplasia in Psoriasis”的研究論文，揭示了在自身免疫性疾病銀屑病病人和類銀屑病小鼠模型中,，Wnt信號通路的重要抑制基因分泌型卷曲相關(guān)蛋白4（SFRP4）由于甲基化而表達(dá)降低,，增加表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的過度分裂增殖，從而參與到銀屑病的發(fā)病機制中,，并且證明在小鼠模型中補充SFRP4蛋白能夠有效抑制銀屑病表型,。
SFRP蛋白家族是抑制Wnt信號通路的重要蛋白。這類蛋白能夠和Wnt配體分子競爭性結(jié)合,，從而阻止或減少Wnt蛋白配體分子和其細(xì)胞膜表面的卷曲受體結(jié)合的程度,，起到抑制Wnt信號通路的調(diào)控作用。Wnt信號通路在進化中高度保守,，從果蠅到人類都非常類似,。作為一個復(fù)雜的蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)，其功能最常見于胚胎發(fā)育和癌癥,，但也參與成年動物的正常生理過程,。事實上,，Wnt通路參與了和皮膚相關(guān)的幾乎所有生物學(xué)事件，包括腫瘤,、炎癥,、傷口愈合、干細(xì)胞和老化,。Wnt信號通路的異常將會導(dǎo)致基因表達(dá)等細(xì)胞活動的異常,，而這種現(xiàn)象在包括銀屑病等皮膚疾病在內(nèi)的各種疾病中都有所發(fā)現(xiàn)。正因為此,，Wnt通路和其調(diào)控元件的異常表達(dá)在各類疾病中參與發(fā)病機制的情況被廣泛研究,。但是，對于銀屑病中Wnt通路的元件參與發(fā)病機制和其治療潛能的研究并不深入,，導(dǎo)致其在臨床的進一步開發(fā)受到了極大的限制,。
白晶博士后等在王宏林研究員的指導(dǎo)下，利用兩種不同的類銀屑病小鼠模型,，探討了Wnt抑制性調(diào)節(jié)元件SFRP4參與銀屑病發(fā)生發(fā)展的具體機制。研究發(fā)現(xiàn),，在銀屑病病人組織樣本和小鼠模型組織樣本中,，SFRP4在基因和蛋白水平的表達(dá)均比正常對照組織顯著降低。研究人員通過細(xì)胞實驗證實了重組的SFRP4蛋白可以在體外抑制由炎癥因子IL-6引起的角質(zhì)形成細(xì)胞的過度分裂增殖,，這可能部分說明為什么病灶部位SFRP4表達(dá)降低后角質(zhì)形成細(xì)胞增殖加速造成表皮增厚,。并且，在體內(nèi)補充重組SFRP4蛋白可以顯著改善兩種類銀屑病小鼠模型的疾病表型,，包括減少表皮厚度和真皮淋巴細(xì)胞浸潤數(shù)量等,。進一步地，他們提出假設(shè),，基因啟動子的甲基化有可能是銀屑病病灶部位SFRP4表達(dá)降低的原因,。針對銀屑病病人臨床樣本和類銀屑病小鼠模型，使用亞硫酸氫鹽結(jié)合二代測序的甲基化研究發(fā)現(xiàn),，SFRP4啟動子CpG島發(fā)生顯著的甲基化,。在30%的病人樣本中甚至檢測出幾乎100%的甲基化水平。并且在小鼠模型中通過腹腔注射去甲基化試劑5-aza-dc能夠顯著恢復(fù)SFRP4的基因表達(dá)水平,，隨之顯著改善類銀屑病模型小鼠的炎癥表型,。因此，此項研究證明了啟動子CpG島甲基化參與造成銀屑病病灶部位Wnt信號通路負(fù)向調(diào)節(jié)基因SFRP4的表達(dá)降低,，并提示SFRP4具有治療銀屑病的應(yīng)用潛能,。
該研究得到了國家科技部、國家自然科學(xué)基金委和上海市教委的資助,。
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