|
近日上海交通大學基礎醫(yī)學院生物化學與分子細胞生物學系余健秀課題組在國際知名學術期刊Oncogene（影響因子6.854）上發(fā)表了題為“Acetylation of AGO2 promotes cancer progression by increasing oncogenic miR-19b biogenesis”的研究論文,，揭示了AGO2乙?；揎椪{(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展的新機制。
miRNA對基因的表達調(diào)控具有十分重要的作用,。AGO2蛋白是miRNA/siRNA所介導的基因表達沉默的效應器,，其可以發(fā)生如磷酸化、泛素化,、類泛素化,、羥基化等多種蛋白質(zhì)翻譯后修飾（PTM），且AGO2的翻譯后修飾在miRNA通路中具有重要作用,，但AGO2是否可以發(fā)生乙?；揎梾s未見有報道,。研究表明,，miRNA成熟過程中，某些pre-miRNA可與AGO2結合形成miPDC復合物,，進而調(diào)控miRNA的成熟,。但是，關于miPDC復合物形成的分子機制仍不十分清楚,。
miRNA的異常表達或功能異常與人類多種疾病密切相關,，如代謝性疾病、自身免疫病,、病毒性疾病,，以及腫瘤等。miR-17-92基因簇是第一個被鑒定的具有促癌特性miRNA,，也被稱為“Oncomir-1”,，而miR-19b是miR-17-92基因簇中最具有促癌特性的miRNA，并且在多種腫瘤中呈現(xiàn)異常高表達的現(xiàn)象,。然而,，關于miR-19b在腫瘤中異常表達的調(diào)控機制仍不清楚,。
余健秀研究組長期致力于蛋白質(zhì)翻譯后修飾調(diào)控miRNA生成及功能的研究，例如,，TARBP2的SUMO化修飾（Nature communications 2015）,，DGCR8的SUMO化修飾（Nucleic acid research 2015）和KHSRP的SUMO化修飾（Molecular cancer 2017）等。在本研究中他們通過質(zhì)譜分析,、特異位點乙?；贵w的制備和使用鑒定了miRNA通路中的效應蛋白AGO2在K355、K493和K720位點發(fā)生乙?；揎?，且P300/CBP和HDAC7分別是AGO2的乙酰化轉移酶和去乙?；?。通過miRNA高通量深度測序及生化實驗證明了AGO2乙酰化化修飾促進miR-19b的生成,。在分子機制研究上,，通過RNA immunoprecipitation等實驗，他們發(fā)現(xiàn)乙?；揎椀腁GO2可識別pre-miR-19b1莖環(huán)結構上特異的UGUGUG基序并招募pre-miR-19b1形成miPDC復合物（AGO2-pre-miR-19b1）,，從而促進miR-19b生成。在生理功能研究上,，通過臨床數(shù)據(jù)庫分析,、臨床肺癌組織芯片分析和小鼠移植瘤模型，他們發(fā)現(xiàn)AGO2乙?；揎椡ㄟ^調(diào)控miR-19b生成,，進而促進腫瘤發(fā)生發(fā)展。這一項研究,，闡明了miPDC復合物形成的分子機制及miR-19b的調(diào)控機理,，表明了AGO2乙酰化修飾高表達可能會導致惡性腫瘤形成,，這一理論可為腫瘤診斷和靶向治療提供指導策略,。
上海交通大學醫(yī)學院生物化學與細胞分子生物系余健秀研究員和趙嫻助理研究員為該論文共同通訊作者，博士后張海龍,、技術員王艷麗和博士研究生竇晉卓為論文共同第一作者,。此外，澳門大學健康科學學院謝瑞瑜教授也參與了該課題的研究,。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41388-018-0530-7
| 
