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| 我院張健與陳國(guó)強(qiáng)課題組等利用變構(gòu)技術(shù)發(fā)現(xiàn)表觀遺傳靶標(biāo)SIRT6激動(dòng)劑 | ||||||
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表觀遺傳調(diào)控是生命穩(wěn)態(tài)維持的重要機(jī)制，其中組蛋白乙?；话l(fā)現(xiàn)是和機(jī)體生理功能及病理表征聯(lián)系最為緊密的修飾化之一。SIRT6是組蛋白去乙?；?Histone Deacetylases，HDACs)家族中的一個(gè)成員,，主要對(duì)組蛋白H3K9Ac和H3K56Ac進(jìn)行去乙?；?。SIRT6自其功能開始被揭示起就一直是人類衰老、代謝等生理機(jī)制及肥胖,、糖尿病、炎癥,、腫瘤等病理過程研究的明星分子(見“表觀遺傳新靶標(biāo)SIRT6的機(jī)遇與挑戰(zhàn)”),。然而作為靶標(biāo)來講，不同于大部分蛋白需要抑制劑,，SIRT6作為表觀遺傳組蛋白去乙?；敢恢逼诖苡屑?dòng)劑突破,，為延緩衰老,、治療糖脂代謝類疾病及抗腫瘤研究提供新的思路。然而,，目前尚未有可用于靶標(biāo)功能研究和驗(yàn)證的SIRT6小分子激動(dòng)劑報(bào)道,。
10月29日，我院張健課題組與陳國(guó)強(qiáng)課題組合作在Nature Chemical Biology發(fā)表了題為"Identification of a cellularly active SIRT6 allosteric activator"的藥物設(shè)計(jì)研究論文,，發(fā)現(xiàn)了SIRT6的首個(gè)(First-in-class)具有功能的變構(gòu)激動(dòng)劑MDL-800,，并初步證實(shí)了SIRT6激動(dòng)劑可以通過阻斷細(xì)胞周期來抑制肝癌增殖,，為SIRT6作為新靶標(biāo)的確認(rèn)提供了證據(jù),，也為該靶標(biāo)藥物開發(fā)提供了優(yōu)質(zhì)的先導(dǎo)化合物基礎(chǔ)。
在研究中,，他們通過課題組發(fā)展的Allosite工具(見“蛋白變構(gòu)位點(diǎn)的從頭識(shí)別”)發(fā)現(xiàn)SIRT6一個(gè)潛在變構(gòu)位點(diǎn)，繼而利用虛擬篩選和熒光FPL方法篩到了兩個(gè)可以微弱激活SIRT6的苗頭化合物,，經(jīng)過系統(tǒng)的藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾獲得先導(dǎo)化合物MDL-800。
高效液相/質(zhì)譜等方法的酶動(dòng)力學(xué)揭示MDL-800是通過提高SIRT6對(duì)于底物親和力及去乙?；复呋蕘戆l(fā)揮激動(dòng)活性,。MDL-800在HDAC家族的18個(gè)成員中對(duì)SIRT6具有很好的靶標(biāo)選擇性,。結(jié)構(gòu)生物學(xué)結(jié)合突變實(shí)驗(yàn)及大量生物物理方法證實(shí)MDL-800作用于SIRT6上的一個(gè)全新變構(gòu)位點(diǎn)(與Allosite結(jié)果吻合),，并進(jìn)一步確證了MDL-800是通過變構(gòu)方式激活SIRT6去乙?；富钚远挥绊慡IRT6去長(zhǎng)鏈酰化和ADP核糖轉(zhuǎn)移酶活性,。
接下來，該研究利用MDL-800對(duì)SIRT6在腫瘤中潛在的靶標(biāo)作用進(jìn)行了藥理學(xué)驗(yàn)證,。MDL-800可以在肝癌細(xì)胞內(nèi)特異性激活SIRT6組蛋白去乙?；钚裕抡{(diào)H3K9Ac和H3K56Ac,，阻斷細(xì)胞周期阻滯從而抑制肝癌細(xì)胞增殖。特別值得一提的是,，肝癌移植瘤動(dòng)物及其敲除模型的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MDL-800具有良好的在體特異性抑制腫瘤生長(zhǎng)的效果。
總的來說,，SIRT6激動(dòng)劑MDL-800研究發(fā)現(xiàn)激活SIRT6去乙酰化酶活性可作為肝癌治療的一種有效手段,。MDL-800作為首個(gè)具有功能活性的SIRT6小分子激動(dòng)劑，也可用于研究SIRT6去乙?；富钚栽谌梭w其他生理和病理過程中的廣泛作用,，為SIRT6在延緩衰老,、抗炎,、治療糖脂代謝等疾病治療提供新的思路,。
據(jù)悉,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院張健研究員、陳國(guó)強(qiáng)研究員,、徐穎副研究員為該論文共同通訊作者,，黃志敏博士、趙君幸,、鄧瑋博士、陳穎毅以及商佳琳為共同第一作者,。此外，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所蔣華良研究員,、譚敏佳研究員、胡昊博士,，多倫多大學(xué)閔金榮教授，貴陽醫(yī)學(xué)院何彬教授,，同濟(jì)大學(xué)毛志勇教授，仁濟(jì)醫(yī)院林厚文教授,，中國(guó)科學(xué)院上海健康研究所秦樾研究員對(duì)論文亦有貢獻(xiàn),。 該工作收到國(guó)家自然科學(xué)基金委創(chuàng)新研究群體和重大研究計(jì)劃基金的支持。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41589-018-0150-0
