|
| 我院張健與陳國強課題組等利用變構(gòu)技術(shù)發(fā)現(xiàn)表觀遺傳靶標SIRT6激動劑 | ||||||
| -- | ||||||
| ||||||
|
||||||
|
|
||||||
|
||||||
表觀遺傳調(diào)控是生命穩(wěn)態(tài)維持的重要機制，其中組蛋白乙酰化被發(fā)現(xiàn)是和機體生理功能及病理表征聯(lián)系最為緊密的修飾化之一。SIRT6是組蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylases，HDACs)家族中的一個成員，主要對組蛋白H3K9Ac和H3K56Ac進行去乙酰化。SIRT6自其功能開始被揭示起就一直是人類衰老、代謝等生理機制及肥胖、糖尿病、炎癥、腫瘤等病理過程研究的明星分子(見“表觀遺傳新靶標SIRT6的機遇與挑戰(zhàn)”)。然而作為靶標來講，不同于大部分蛋白需要抑制劑，SIRT6作為表觀遺傳組蛋白去乙酰化酶一直期待能有激動劑突破，為延緩衰老、治療糖脂代謝類疾病及抗腫瘤研究提供新的思路。然而，目前尚未有可用于靶標功能研究和驗證的SIRT6小分子激動劑報道。
10月29日，我院張健課題組與陳國強課題組合作在Nature Chemical Biology發(fā)表了題為"Identification of a cellularly active SIRT6 allosteric activator"的藥物設(shè)計研究論文，發(fā)現(xiàn)了SIRT6的首個(First-in-class)具有功能的變構(gòu)激動劑MDL-800，并初步證實了SIRT6激動劑可以通過阻斷細胞周期來抑制肝癌增殖，為SIRT6作為新靶標的確認提供了證據(jù)，也為該靶標藥物開發(fā)提供了優(yōu)質(zhì)的先導(dǎo)化合物基礎(chǔ)。
在研究中，他們通過課題組發(fā)展的Allosite工具(見“蛋白變構(gòu)位點的從頭識別”)發(fā)現(xiàn)SIRT6一個潛在變構(gòu)位點，繼而利用虛擬篩選和熒光FPL方法篩到了兩個可以微弱激活SIRT6的苗頭化合物，經(jīng)過系統(tǒng)的藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾獲得先導(dǎo)化合物MDL-800。
高效液相/質(zhì)譜等方法的酶動力學(xué)揭示MDL-800是通過提高SIRT6對于底物親和力及去乙酰化酶催化效率來發(fā)揮激動活性。MDL-800在HDAC家族的18個成員中對SIRT6具有很好的靶標選擇性。結(jié)構(gòu)生物學(xué)結(jié)合突變實驗及大量生物物理方法證實MDL-800作用于SIRT6上的一個全新變構(gòu)位點(與Allosite結(jié)果吻合)，并進一步確證了MDL-800是通過變構(gòu)方式激活SIRT6去乙酰化酶活性而不影響SIRT6去長鏈酰化和ADP核糖轉(zhuǎn)移酶活性。
接下來，該研究利用MDL-800對SIRT6在腫瘤中潛在的靶標作用進行了藥理學(xué)驗證。MDL-800可以在肝癌細胞內(nèi)特異性激活SIRT6組蛋白去乙酰化活性，下調(diào)H3K9Ac和H3K56Ac，阻斷細胞周期阻滯從而抑制肝癌細胞增殖。特別值得一提的是，肝癌移植瘤動物及其敲除模型的實驗發(fā)現(xiàn)MDL-800具有良好的在體特異性抑制腫瘤生長的效果。
總的來說，SIRT6激動劑MDL-800研究發(fā)現(xiàn)激活SIRT6去乙酰化酶活性可作為肝癌治療的一種有效手段。MDL-800作為首個具有功能活性的SIRT6小分子激動劑，也可用于研究SIRT6去乙酰化酶活性在人體其他生理和病理過程中的廣泛作用，為SIRT6在延緩衰老、抗炎、治療糖脂代謝等疾病治療提供新的思路。
據(jù)悉，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院張健研究員、陳國強研究員、徐穎副研究員為該論文共同通訊作者，黃志敏博士、趙君幸、鄧瑋博士、陳穎毅以及商佳琳為共同第一作者。此外，中國科學(xué)院上海藥物研究所蔣華良研究員、譚敏佳研究員、胡昊博士，多倫多大學(xué)閔金榮教授，貴陽醫(yī)學(xué)院何彬教授，同濟大學(xué)毛志勇教授，仁濟醫(yī)院林厚文教授，中國科學(xué)院上海健康研究所秦樾研究員對論文亦有貢獻。 該工作收到國家自然科學(xué)基金委創(chuàng)新研究群體和重大研究計劃基金的支持。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41589-018-0150-0
