2018年12月24日，EBioMedicine在線發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所王宏林課題組研究成果。此研究揭示了傳統(tǒng)藥物乳香中的活性小分子化合物AKBA的作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制。論文題目為“Identification of a natural inhibitor of methionine adenosyltransferase 2A regulating one-carbon metabolism in keratinocytes”。
乳香是阿拉伯、印度、中國(guó)等國(guó)自古沿用至今的傳統(tǒng)藥物，具有抗炎、抗感染等多種功效，acetyl-11-keto-β-boswellic acid (AKBA)是乳香中最重要的活性成分，多個(gè)國(guó)家課題組圍繞AKBA研究發(fā)現(xiàn)此小分子具有抑制多種炎癥相關(guān)通路和多個(gè)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的能力，特別是王宏林研究員在早期研究中發(fā)現(xiàn)AKBA可以抑制巨噬細(xì)胞中NF-κB信號(hào)通路，并對(duì)小鼠銀屑病模型有良好治療作用，但是其直接作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制還有待進(jìn)一步發(fā)掘研究。
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| 王宏林課題組利用生物素標(biāo)記的AKBA經(jīng)過親和純化釣取小分子直接作用蛋白分子，通過質(zhì)譜鑒定蛋白名稱，免疫印跡和分子互作親和力檢測(cè)確認(rèn)二者直接相互作用，驗(yàn)證出AKBA的主要直接作用蛋白為甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶IIα（Methionine Adenosyltransferase 2A，MAT2A）。并在生化水平和細(xì)胞水平都證實(shí)AKBA抑制MAT2A的酶活性，降低MAT2A催化反應(yīng)的產(chǎn)物S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）。通過影響MAT2A的酶活性和SAM的生成，AKBA可以影響單碳循環(huán)中的甲硫氨酸循環(huán)。SAM同時(shí)也是生物體中重要的甲基供體，其合成水平直接影響DNA和組蛋白的甲基化，研究結(jié)果顯示AKBA主要降低組蛋白3賴氨酸27的三甲基化（H3K27me3）程度，ChIP-Seq和RNA-Seq結(jié)果顯示AKBA通過影響該修飾調(diào)控多個(gè)炎癥、細(xì)胞分化和增殖相關(guān)基因。通過對(duì)銀屑病患者的皮膚的表皮做代謝組學(xué)分析，本論文首次闡明銀屑病病人表皮中單碳循環(huán)異常，提示單碳循環(huán)或MAT2A蛋白有可能成為干預(yù)銀屑病的新靶點(diǎn)和新機(jī)制 |
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所助理研究員白晶和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生高媛媛是本論文的共同第一作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所王宏林研究員為通訊作者。該項(xiàng)研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金杰出青年基金、國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973計(jì)劃）、上海市衛(wèi)計(jì)委面上項(xiàng)目、上海市教委項(xiàng)目和科技部企業(yè)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目的資助。
