2018年12月24日,，EBioMedicine在線發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所王宏林課題組研究成果,。此研究揭示了傳統(tǒng)藥物乳香中的活性小分子化合物AKBA的作用靶點和作用機制。論文題目為“Identification of a natural inhibitor of methionine adenosyltransferase 2A regulating one-carbon metabolism in keratinocytes”,。
乳香是阿拉伯,、印度、中國等國自古沿用至今的傳統(tǒng)藥物,，具有抗炎,、抗感染等多種功效，acetyl-11-keto-β-boswellic acid (AKBA)是乳香中最重要的活性成分,，多個國家課題組圍繞AKBA研究發(fā)現(xiàn)此小分子具有抑制多種炎癥相關(guān)通路和多個腫瘤細(xì)胞生長的能力,，特別是王宏林研究員在早期研究中發(fā)現(xiàn)AKBA可以抑制巨噬細(xì)胞中NF-κB信號通路，并對小鼠銀屑病模型有良好治療作用,，但是其直接作用靶點和作用機制還有待進一步發(fā)掘研究,。
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| 王宏林課題組利用生物素標(biāo)記的AKBA經(jīng)過親和純化釣取小分子直接作用蛋白分子，通過質(zhì)譜鑒定蛋白名稱,，免疫印跡和分子互作親和力檢測確認(rèn)二者直接相互作用,，驗證出AKBA的主要直接作用蛋白為甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶IIα（Methionine Adenosyltransferase 2A,，MAT2A）。并在生化水平和細(xì)胞水平都證實AKBA抑制MAT2A的酶活性,，降低MAT2A催化反應(yīng)的產(chǎn)物S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine,，SAM）。通過影響MAT2A的酶活性和SAM的生成,，AKBA可以影響單碳循環(huán)中的甲硫氨酸循環(huán),。SAM同時也是生物體中重要的甲基供體，其合成水平直接影響DNA和組蛋白的甲基化,，研究結(jié)果顯示AKBA主要降低組蛋白3賴氨酸27的三甲基化（H3K27me3）程度,，ChIP-Seq和RNA-Seq結(jié)果顯示AKBA通過影響該修飾調(diào)控多個炎癥、細(xì)胞分化和增殖相關(guān)基因,。通過對銀屑病患者的皮膚的表皮做代謝組學(xué)分析,，本論文首次闡明銀屑病病人表皮中單碳循環(huán)異常，提示單碳循環(huán)或MAT2A蛋白有可能成為干預(yù)銀屑病的新靶點和新機制 |
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所助理研究員白晶和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生高媛媛是本論文的共同第一作者,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所王宏林研究員為通訊作者,。該項研究得到國家自然科學(xué)基金青年項目、國家自然科學(xué)基金面上項目,、國家自然科學(xué)基金重點項目,、國家自然科學(xué)基金杰出青年基金、國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃（973計劃）,、上海市衛(wèi)計委面上項目,、上海市教委項目和科技部企業(yè)國家重點實驗室項目的資助。
