近日，國(guó)際著名期刊美國(guó)科學(xué)院院報(bào)（PNAS）在線發(fā)表了美國(guó)內(nèi)華達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院閆威教授實(shí)驗(yàn)室和我院組織胚胎學(xué)和遺傳發(fā)育學(xué)系、上海市生殖醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的徐晨/伍靜文團(tuán)隊(duì)等合作開展的關(guān)于非編碼小RNA(miR-34/449)精子發(fā)生影響的最新發(fā)現(xiàn)，論文題為“Motile cilia of the male reproductive system require miR-34/miR-449 for development and function to generate luminal turbulence”。該論文首次觀察到小鼠睪丸輸出小管上皮中的運(yùn)動(dòng)纖毛呈現(xiàn)“渦輪攪動(dòng)”式的擺動(dòng)模式，改變了以前人們對(duì)纖毛定向規(guī)律擺動(dòng)模式的認(rèn)識(shí)，這種獨(dú)特的纖毛擺動(dòng)模式與其它器官（大腦、呼吸道上皮和輸卵管上皮）中纖毛擺動(dòng)模式不同。研究人員通過(guò)高通量測(cè)序技術(shù)（RNA-seq）發(fā)現(xiàn)miR-34/449通過(guò)對(duì)一些控制纖毛發(fā)生的靶基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后調(diào)控來(lái)影響睪丸輸出小管中的運(yùn)動(dòng)纖毛的生成，從而首次在動(dòng)物水平證實(shí)了非編碼小RNA可以參與調(diào)控輸出小管中運(yùn)動(dòng)纖毛發(fā)生，為非編碼小RNA調(diào)控運(yùn)動(dòng)纖毛發(fā)生開拓了新方向。
我院徐晨教授早在2006年就首先開始研究miR-449對(duì)雄性小鼠生殖的影響，并且與王鑄鋼教授實(shí)驗(yàn)室合作首次敲除了小鼠的miR-449，但是并沒有出現(xiàn)生殖等方面的表型。徐晨教授指導(dǎo)研究生繼續(xù)深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-34與miR-449具有共同的靶標(biāo)，因而這兩個(gè)非編碼小RNA功能冗余并且可以互相補(bǔ)償，當(dāng)任意敲除其中一個(gè)（miR-34或miR-449）都不會(huì)出現(xiàn)表型。該研究結(jié)果2012年發(fā)表在生物化學(xué)雜志(JBC)上。接著，徐晨教授與閆威教授協(xié)商決定，兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室合作進(jìn)行小鼠miR-34與miR-449雙敲除以及表型及機(jī)制分析研究。研究發(fā)現(xiàn)，miR-34/449全身性雙敲除雄性小鼠（dKO）均表現(xiàn)為不育。研究還發(fā)現(xiàn)，miR-34/449全身性雙敲除雌性小鼠由于輸卵管纖毛結(jié)構(gòu)、功能受損，造成輸卵管拾卵、運(yùn)卵的功能明顯下降，盡管卵巢和卵子發(fā)生與成熟正常，但是輸卵管內(nèi)沒有卵子，因而導(dǎo)致不育。上述研究結(jié)果兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室于2014年共同在PNAS發(fā)表。
研究人員乘勝追擊，閆威教授提出可能輸出小管的改變是起始因素。研究發(fā)現(xiàn)雙敲小鼠輸出小管中的運(yùn)動(dòng)纖毛大量缺失，成年小鼠輸出小管被大量精子阻塞。小鼠睪丸由于精子不能正常轉(zhuǎn)運(yùn)至附睪而出現(xiàn)腫脹，大量的積液壓迫生精小管上皮造成生精細(xì)胞凋亡而影響到精子的生成，而且這種破壞程度隨著年齡的增長(zhǎng)而加重。有趣的是，上海市生殖醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的伍靜文副教授（共同通訊作者）和劉悅博士（共同第一作者）等研究人員通過(guò)顯微手術(shù)的方式在睪丸網(wǎng)的位置打孔解除雙敲小鼠因睪丸液集聚所致的睪丸內(nèi)高壓力后，萎縮的生精上皮結(jié)構(gòu)得到恢復(fù)，出現(xiàn)正常精子發(fā)生過(guò)程。而用輸出小管結(jié)扎的方式，可以使正常小鼠產(chǎn)生miR-34/449雙敲小鼠輸出小管改變而導(dǎo)致精子生成的影響，再將結(jié)扎解除一段時(shí)間后，生精上皮結(jié)構(gòu)得到恢復(fù)并逐漸恢復(fù)正常的精子發(fā)生。本論文通訊作者之一徐晨教授介紹說(shuō)，近年來(lái)臨床上男性不育的比例明顯增多，其中精子質(zhì)量問(wèn)題（少精、弱精、無(wú)精子癥）占據(jù)主要因素。本研究結(jié)果提示，臨床上某些少、弱精子癥甚至無(wú)精子患者，其首發(fā)病因有可能不是睪丸生精障礙，而是輸出小管阻塞所致。因而通過(guò)顯微手術(shù)解除輸出小管阻塞將為治療這類疾病提供新的思路。
論文鏈接：https://www.pnas.org/content/early/2019/01/17/1817018116
