近日，國際著名期刊美國科學(xué)院院報（PNAS）在線發(fā)表了美國內(nèi)華達大學(xué)醫(yī)學(xué)院閆威教授實驗室和我院組織胚胎學(xué)和遺傳發(fā)育學(xué)系,、上海市生殖醫(yī)學(xué)重點實驗室的徐晨/伍靜文團隊等合作開展的關(guān)于非編碼小RNA(miR-34/449)精子發(fā)生影響的最新發(fā)現(xiàn),，論文題為“Motile cilia of the male reproductive system require miR-34/miR-449 for development and function to generate luminal turbulence”。該論文首次觀察到小鼠睪丸輸出小管上皮中的運動纖毛呈現(xiàn)“渦輪攪動”式的擺動模式,，改變了以前人們對纖毛定向規(guī)律擺動模式的認(rèn)識,，這種獨特的纖毛擺動模式與其它器官（大腦、呼吸道上皮和輸卵管上皮）中纖毛擺動模式不同,。研究人員通過高通量測序技術(shù)（RNA-seq）發(fā)現(xiàn)miR-34/449通過對一些控制纖毛發(fā)生的靶基因進行轉(zhuǎn)錄后調(diào)控來影響睪丸輸出小管中的運動纖毛的生成,，從而首次在動物水平證實了非編碼小RNA可以參與調(diào)控輸出小管中運動纖毛發(fā)生，為非編碼小RNA調(diào)控運動纖毛發(fā)生開拓了新方向,。
我院徐晨教授早在2006年就首先開始研究miR-449對雄性小鼠生殖的影響,，并且與王鑄鋼教授實驗室合作首次敲除了小鼠的miR-449，但是并沒有出現(xiàn)生殖等方面的表型,。徐晨教授指導(dǎo)研究生繼續(xù)深入研究,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-34與miR-449具有共同的靶標(biāo)，因而這兩個非編碼小RNA功能冗余并且可以互相補償,，當(dāng)任意敲除其中一個（miR-34或miR-449）都不會出現(xiàn)表型,。該研究結(jié)果2012年發(fā)表在生物化學(xué)雜志(JBC)上,。接著，徐晨教授與閆威教授協(xié)商決定,，兩個實驗室合作進行小鼠miR-34與miR-449雙敲除以及表型及機制分析研究,。研究發(fā)現(xiàn)，miR-34/449全身性雙敲除雄性小鼠（dKO）均表現(xiàn)為不育,。研究還發(fā)現(xiàn),，miR-34/449全身性雙敲除雌性小鼠由于輸卵管纖毛結(jié)構(gòu)、功能受損,，造成輸卵管拾卵,、運卵的功能明顯下降，盡管卵巢和卵子發(fā)生與成熟正常,，但是輸卵管內(nèi)沒有卵子,，因而導(dǎo)致不育。上述研究結(jié)果兩個實驗室于2014年共同在PNAS發(fā)表,。
研究人員乘勝追擊,，閆威教授提出可能輸出小管的改變是起始因素。研究發(fā)現(xiàn)雙敲小鼠輸出小管中的運動纖毛大量缺失,，成年小鼠輸出小管被大量精子阻塞,。小鼠睪丸由于精子不能正常轉(zhuǎn)運至附睪而出現(xiàn)腫脹，大量的積液壓迫生精小管上皮造成生精細(xì)胞凋亡而影響到精子的生成,，而且這種破壞程度隨著年齡的增長而加重,。有趣的是，上海市生殖醫(yī)學(xué)重點實驗室的伍靜文副教授（共同通訊作者）和劉悅博士（共同第一作者）等研究人員通過顯微手術(shù)的方式在睪丸網(wǎng)的位置打孔解除雙敲小鼠因睪丸液集聚所致的睪丸內(nèi)高壓力后,，萎縮的生精上皮結(jié)構(gòu)得到恢復(fù),，出現(xiàn)正常精子發(fā)生過程。而用輸出小管結(jié)扎的方式,，可以使正常小鼠產(chǎn)生miR-34/449雙敲小鼠輸出小管改變而導(dǎo)致精子生成的影響,，再將結(jié)扎解除一段時間后，生精上皮結(jié)構(gòu)得到恢復(fù)并逐漸恢復(fù)正常的精子發(fā)生,。本論文通訊作者之一徐晨教授介紹說,，近年來臨床上男性不育的比例明顯增多，其中精子質(zhì)量問題（少精,、弱精,、無精子癥）占據(jù)主要因素。本研究結(jié)果提示,，臨床上某些少、弱精子癥甚至無精子患者,，其首發(fā)病因有可能不是睪丸生精障礙,，而是輸出小管阻塞所致,。因而通過顯微手術(shù)解除輸出小管阻塞將為治療這類疾病提供新的思路。
論文鏈接：https://www.pnas.org/content/early/2019/01/17/1817018116
