2019年4月29日,，著名國際藥理學(xué)期刊British Journal of Pharmacology《英國藥理學(xué)雜志Impact factor: 6.81》,，在線發(fā)表了我院藥理學(xué)與化學(xué)生物學(xué)系宋明柯副研究員的研究論文“Blockade of the Forward Na+/Ca2+ Exchanger (NCX) Suppresses the Growth of Glioblastoma Cells through Ca2+ mediated Cell Death”,，首次提出腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞上的鈉鈣交換體(NCX, the Na+/Ca2+ exchanger)有潛力成為全新的抗腫瘤靶點(diǎn)。
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RESEARCH PAPER
Blockade of the Forward Na+/Ca2+ Exchanger (NCX) Suppresses the Growth of Glioblastoma Cells through Ca2+ mediated Cell Death. British Journal of Pharmacology.
Authors: Hui-Jie Hu, Shan-Shan Wang, Yan-Xia Wang, Yan Liu, Xue-Mei Feng, Ying Shen, Liang Zhu, Hong-Zhuan Chen *, Mingke Song *.
Affiliation: Department of Pharmacology and Chemical Biology, Institute of Medical Sciences, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, China
First published: 29 April 2019 │ https://doi.org/10.1111/bph.14692
腦膠質(zhì)瘤（Glioblastoma）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性惡性腫瘤,，高級別膠質(zhì)瘤患者接受放、化療之后的中位生存期僅有15個(gè)月左右,，目前缺乏有效的治療手段,，亟待尋找新的干預(yù)策略。NCX是存在于細(xì)胞膜上的雙向離子轉(zhuǎn)運(yùn)體,，它的前向模式(forward mode)功能把細(xì)胞內(nèi)鈣離子運(yùn)出細(xì)胞,，是對沖細(xì)胞內(nèi)鈣超載的主要機(jī)制；在反向模式(reverse mode)下把細(xì)胞外的鈣離子轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi),，是缺血缺氧條件下造成細(xì)胞內(nèi)鈣超載的重要途徑,。在過去二十多年里，研究者們相繼開發(fā)出一系列阻滯NCX的反向模式及其前向模式的藥物,，其中包括抗心絞痛老藥“芐普地爾”,。
NCX阻滯藥物常被用來研究缺血性腦損傷和心肌細(xì)胞損傷，之前還沒有人把它們應(yīng)用到腦膠質(zhì)瘤的治療研究,。課題思路的設(shè)計(jì)者宋明柯根據(jù)以往NCX在缺血性細(xì)胞死亡中的研究結(jié)論,，大膽提出通過阻滯膠質(zhì)瘤細(xì)胞上的NCX,、造成細(xì)胞內(nèi)鈣超載和殺死腫瘤細(xì)胞的設(shè)想。課題研究采用了經(jīng)典的藥理學(xué)方法,，發(fā)現(xiàn)用藥物選擇性阻滯NCX的反向模式,，不影響腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長；僅當(dāng)藥物阻滯NCX的前向模式時(shí),，例如給膠質(zhì)瘤細(xì)胞施加芐普地爾,，才能有效殺滅膠質(zhì)瘤細(xì)胞，該抗腫瘤作用由細(xì)胞內(nèi)鈣離子介導(dǎo),，很好地驗(yàn)證了上述設(shè)想,。芐普地爾還能透過血腦屏障入腦，小動物活體成像實(shí)驗(yàn)證明口服芐普地爾對腦內(nèi)種植的膠質(zhì)瘤有顯著抑制作用,。芐普地爾在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí),，基本不影響正常神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生長，原因是NCX在膠質(zhì)細(xì)胞上的表達(dá)水平高于所檢視的腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞,，不容易被藥物阻斷,。
本論文提出一種全新的抗腦膠質(zhì)瘤機(jī)制——通過阻斷NCX的前向模式迅速造成腫瘤細(xì)胞壞死，這與以往化療藥物的緩慢抗瘤作用不同,，NCX有潛力成為一種新的腦膠質(zhì)瘤治療靶點(diǎn),。“芐普地爾”最早由強(qiáng)生藥物研發(fā)公司向美國FDA申請用于治療心絞痛，該藥物獲準(zhǔn)上市后又被FDA終止,，因?yàn)樗袧撛诘恼T導(dǎo)心律失常作用,，但是在一些地區(qū)還在用于其他藥物無效的心絞痛治療。曾經(jīng)被批準(zhǔn)的臨床藥物都有詳細(xì)的人體安全性研究記錄,，芐普地爾還能透過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi),，可以嘗試用于腦膠質(zhì)瘤治療的臨床測試，或者把它用作先導(dǎo)化合物來開發(fā)新的抗腫瘤藥物,。
上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院碩士研究生胡慧潔是第一作者,，宋明柯副研究員是該論文的通訊作者。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心的陳紅專教授和朱亮教授給予了重要支持,。該項(xiàng)研究獲得上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院人才引進(jìn)項(xiàng)目和國家自然科學(xué)基金委等資助,。感謝金穎教授、糜軍研究員和唐玉杰研究員給予的幫助,。
期刊介紹：British Journalof Pharmacology是英國藥理學(xué)會會刊,，涵蓋實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)各方面研究課題，發(fā)表高品質(zhì)的原創(chuàng)性研究成果和權(quán)威性評論,。是全球從事藥理學(xué)研究的人員必讀的權(quán)威期刊,。除正刊內(nèi)容外，該刊還每兩年發(fā)行一本廣受歡迎的增刊：Concise Guide to Pharmacology（《藥理學(xué)簡明指南》）。
British Journal of Pharmacology│Online ISSN: 1476-5381│ Impact factor: 6.81
ISI Journal Citation Reports ? Ranking: 2017: 12/261 (Pharmacology & Pharmacy)
