近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院童雪梅研究組和廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院林樹海研究組在Cancer Research雜志上在線發(fā)表題為Transketolase deficiency protects the liver from DNA damage by increasing levels of ribose 5-phosphate and nucleotides（影響因子：8.378）的研究論文。該研究揭示了轉(zhuǎn)酮醇酶TKT促進(jìn)肝細(xì)胞基因組不穩(wěn)定性的新作用，為肝癌的發(fā)生發(fā)展提供了新機(jī)制。
轉(zhuǎn)酮醇酶（Transketolase，TKT） 是磷酸戊糖途徑（Pentose Phosphate Pathway, PPP）非氧化階段的代謝酶，能夠調(diào)控細(xì)胞5-磷酸核糖（R5P）和NADPH水平。R5P作為核苷酸合成的重要原料，在腫瘤細(xì)胞代謝中一直備受關(guān)注。環(huán)境和現(xiàn)代生活方式的改變導(dǎo)致肝損傷的發(fā)生越來越普遍，在各種急性和慢性肝病進(jìn)程中常常伴隨著不同程度的肝損傷，肝損傷會(huì)引起基因組不穩(wěn)定，誘導(dǎo)基因突變和肝癌的發(fā)生，因此研究肝損傷在肝癌發(fā)生中的作用和調(diào)控機(jī)制具有非常重要的臨床意義和轉(zhuǎn)化價(jià)值。
該研究中，研究人員構(gòu)建了肝臟特異性敲除TKT的小鼠品系，發(fā)現(xiàn)在二乙基亞硝胺（DEN）誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷模型中，TKT缺失的肝細(xì)胞中，DEN誘導(dǎo)的DNA損傷減少。代謝組學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，在DEN誘導(dǎo)肝損傷的情況下，缺失TKT增加肝細(xì)胞5-磷酸核糖（R5P）水平，促進(jìn)核苷酸從頭合成。此外，缺失TKT導(dǎo)致肝細(xì)胞NADPH水平降低和ROS水平增加。進(jìn)一步，研究人員發(fā)現(xiàn)外源添加核酸，能夠減輕DEN誘導(dǎo)的DNA損傷、壞死和炎癥。此外，TKT的缺失能夠明顯減輕DEN和高脂誘導(dǎo)的肝癌發(fā)生。這項(xiàng)研究成果揭示了TKT的缺失通過加速核苷酸合成增加基因組穩(wěn)定性，抑制壞死和炎癥，進(jìn)而減少DEN誘導(dǎo)的肝細(xì)胞DNA損傷和肝癌發(fā)生，為肝癌的防治提供了新思路。
TKT調(diào)控核苷酸從頭合成和肝癌發(fā)生的機(jī)制圖
據(jù)悉，畢業(yè)于上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的李敏樂博士（現(xiàn)就職于徐州醫(yī)科大學(xué)）為論文第一作者，上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士研究生盧穎、李亞葵和童靈鋒為該論文共同第一作者，上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院童雪梅研究員和廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院林樹海研究員為論文共同通訊作者。
原文鏈接：http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2019/05/17/0008-5472.CAN-18-3776
