2019年8月20日，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院程金科課題組在Cell Reports發(fā)表了題為“SENP2 Suppresses Necdin Expression to Promote Brown Adipocyte Differentiation” 的研究論文，報(bào)道了去SUMO化蛋白酶SENP2在棕色脂肪組織形成過程中的重要功能及分子機(jī)制,。
脂肪組織是機(jī)體重要的能量?jī)?chǔ)存和產(chǎn)熱調(diào)節(jié)器官,。哺乳動(dòng)物中有白色和棕色兩種脂肪組織。白色脂肪組織主要儲(chǔ)存脂肪,，白色脂肪組織增加與肥胖和代謝性疾病密切相關(guān),；而棕色脂肪組織則主要以消耗脂肪產(chǎn)熱為主，增強(qiáng)棕色脂肪組織的形成被認(rèn)為可以用于肥胖及代謝性疾病的治療,。因此,，解析棕色脂肪組織形成的分子機(jī)制以及調(diào)控信號(hào)通路是開展肥胖與代謝性疾病相關(guān)研究的一個(gè)重要方向。到目前為止,，多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子被發(fā)現(xiàn)參與棕色脂肪細(xì)胞的分化調(diào)控過程,，但在生理或病理?xiàng)l件下這些轉(zhuǎn)錄因子是如何參與棕色脂肪組織的形成以及其活性如何被調(diào)控尚不清楚。
程金科課題組于2010年發(fā)現(xiàn)了去SUMO化蛋白酶SENP2對(duì)胚胎早期發(fā)育非常重要,，SENP2缺失導(dǎo)致心肌細(xì)胞生長(zhǎng)分化障礙,，導(dǎo)致胚胎早期死亡（ Molecular Cell, 2010）。課題組進(jìn)一步利用棕色脂肪組織特異性SENP2敲除小鼠模型,，發(fā)現(xiàn)SENP2對(duì)于棕色脂肪組織的發(fā)育是不可或缺的,。SENP2缺失的棕色脂肪組織在形成的早期（即小鼠胚胎18.5天）時(shí)即可觀察到顯著的縮小。利用SENP2缺失的小鼠間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)棕色脂肪細(xì)胞形成模型亦證明SENP2對(duì)棕色脂肪細(xì)胞的分化有非常關(guān)鍵的調(diào)控作用,，其缺失導(dǎo)致棕色脂肪細(xì)胞分化障礙,。作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)SENP2主要通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子CREB的SUMO修飾水平，降低脂肪細(xì)胞早期分化抑制因子Necdin的表達(dá),，促進(jìn)棕色脂肪細(xì)胞分化和棕色脂肪組織的形成,。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)CREB的SUMO修飾影響了CREB招募磷酸酶PP2A，SENP2降低CREB的SUMO化修飾,，使得PP2A增加與CREB的結(jié)合和去磷酸化,，降低其對(duì)Necdin表達(dá)的抑制活性，促進(jìn)棕色脂肪細(xì)胞的分化,。這些發(fā)現(xiàn)揭示了去SUMO化酶SENP2在棕色脂肪細(xì)胞分化中的重要調(diào)控作用,，并進(jìn)一步認(rèn)識(shí)了棕色脂肪細(xì)胞形成過程中轉(zhuǎn)錄因子活性的關(guān)鍵調(diào)控的信號(hào)通路及作用機(jī)制，為將應(yīng)用棕色脂肪來(lái)治療肥胖提供了新的分子基礎(chǔ),。
這是程金科教授實(shí)驗(yàn)室在近期報(bào)道的SENP1-Sirt3軸對(duì)線粒體的脂肪酸氧化磷酸化代謝有重要作用（Molecular Cell,，2019）之后，在脂肪代謝方面的又一重要發(fā)現(xiàn),。這些發(fā)現(xiàn)均可應(yīng)用于肥胖及代謝性疾病的治療策略,。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院程金科教授為該論文的通訊作者，碩士研究生瑞金醫(yī)院檢驗(yàn)系梁璆荔實(shí)驗(yàn)師為該論文的第一作者,，檢驗(yàn)系倪培華教授為該論文共同通訊作者,。程金科實(shí)驗(yàn)室博士后鄭銓、副教授左勇、助理研究員陳亞蘭,、及副研究員馬皎在此項(xiàng)研究中作出貢獻(xiàn)。這項(xiàng)研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金的支持,。
文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.07.083
