表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）厄洛替尼（erlotinib）為治療EGFR藥物敏感性突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線分子靶向藥物，但耐藥性嚴(yán)重制約其最終療效的發(fā)揮。探索耐藥新機制，尋找克服或逆轉(zhuǎn)耐藥的新策略對靶向藥物的臨床應(yīng)用具有重要意義。醛脫氫酶（ALDH1）催化細(xì)胞內(nèi)乙醛氧化為乙酸，是區(qū)分正常干細(xì)胞與腫瘤干細(xì)胞（CSC）的重要通用標(biāo)記物，并與腫瘤耐藥性密切相關(guān)。然而，ALDH1為何誘導(dǎo)耐藥，除了用其腫瘤干細(xì)胞表型標(biāo)志特征予以解釋外，其具體分子調(diào)控機制尚未闡明。
近日，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)與化學(xué)生物學(xué)系朱亮教授課題組在診療學(xué)知名期刊《Theranostics》上發(fā)表了題為《醛脫氫酶1A1促進活性氧-活性羰基化合物代謝通路誘導(dǎo)肺腺癌產(chǎn)生厄洛替尼耐藥》(Aldehyde dehydrogenase 1A1 confers erlotinib resistance via facilitating the reactive oxygen species–reactive carbonyl species metabolic pathway in lung adenocarcinomas)的研究論文，揭示醛脫氫酶1A1的厄洛替尼耐藥誘導(dǎo)作用和該作用的活性氧（ROS）-活性羰基化合物（RCS）代謝通路調(diào)控機制，為干預(yù)該通路克服肺癌耐藥提供新的理論和實驗依據(jù)。
研究人員發(fā)現(xiàn)敲低或抑制ALDH1可以克服肺腺癌對厄洛替尼產(chǎn)生耐藥，而外源性高表達(dá)ALDH1則可促進耐藥性產(chǎn)生。非靶向和靶向代謝組學(xué)分析顯示ROS和RCS水平在ALDH1依賴的耐藥細(xì)胞中明顯降低，同時該途徑代謝關(guān)鍵酶SOD2和GPX4呈現(xiàn)上調(diào)。敲低和抑制SOD2或GPX4使耐藥細(xì)胞恢復(fù)對厄洛替尼的敏感性，該作用可被ROS-RCS清除劑所逆轉(zhuǎn)；相應(yīng)的，ROS-RCS誘導(dǎo)劑亦可恢復(fù)耐藥細(xì)胞對厄洛替尼的敏感性。進一步研究發(fā)現(xiàn)SOD2和GPX4基因轉(zhuǎn)錄受ALDH1A1影響，而ROS-RCS代謝則被ALDH1-GPX4-SOD2途徑所調(diào)控。
基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2014級碩士研究生雷繪敏為論文第一作者，陳紅專教授和沈瑛副研究員共同參與指導(dǎo)。課題受到國家自然科學(xué)基金等項目資助，并得上海市轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心大力支持。
