2020年3月17日,，上海交通大學醫(yī)學院基礎(chǔ)醫(yī)學院黃菊研究員課題組和李乾研究員課題組合作Cell Reports在線發(fā)表了文章“Chromatin-binding protein PHF6 regulates activity-dependent transcriptional networks to promote hunger response” ,。該研究發(fā)現(xiàn)Borjeson-Forssman-Lehmann (BFL)綜合癥蛋白plant homeodomain finger protein 6 (PHF6)，一種重要的染色質(zhì)結(jié)合蛋白,，在下丘腦弓狀核AgRP神經(jīng)元中作為轉(zhuǎn)錄抑制子,，調(diào)控及早基因(immediate early genes, IEGs)的表達，進而影響小鼠饑餓驅(qū)動的攝食行為,。
饑餓驅(qū)動的攝食行為主要由下丘腦弓狀核AgRP神經(jīng)元所調(diào)控,，這些神經(jīng)元可以感知機體的能量狀態(tài)，并決定動物體是否去覓食,。已有研究表明饑餓能夠誘導AgRP神經(jīng)元中轉(zhuǎn)錄譜的顯著變化,，但是人們至今不清楚上游轉(zhuǎn)錄因子或表觀遺傳調(diào)控因子（如組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶，甲基轉(zhuǎn)移酶,，染色質(zhì)重塑酶等）對于AgRP神經(jīng)元不同營養(yǎng)狀態(tài)下饑餓反應基因的調(diào)控方式,。黃菊和李乾團隊經(jīng)過深入研究發(fā)現(xiàn)AgRP神經(jīng)元中特異高表達PHF6，且PHF6的表達會受到機體營養(yǎng)狀態(tài)調(diào)控,。通過神經(jīng)元類型特異性的RNA-seq與ChIP-seq,，研究人員發(fā)現(xiàn)缺失了PHF6會使AgRP神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄譜向饑餓狀態(tài)轉(zhuǎn)變，尤其及早基因IEGs的表達水平顯著上調(diào),，因此損害了饑餓狀態(tài)下IEGs快速而充分的誘導,。這是由于正常情況下PHF6結(jié)合在IEGs的啟動子區(qū)域,，并發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制的作用。在功能上,，PHF6對神經(jīng)元活動依賴的IEGs的轉(zhuǎn)錄抑制作用會影響攝食行為,，PHF6條件性敲除小鼠不僅表現(xiàn)出下降的饑餓激發(fā)的食欲，而且可以幫助小鼠抵抗反復地節(jié)食／復食引起的體重增加,。
PHF6作為BFL綜合癥的致病蛋白,，在神經(jīng)系統(tǒng)中的功能十分重要，先前的研究主要探索了它在大腦皮層發(fā)育和認知功能中的作用,。本研究則聚焦于PHF6在成年動物下丘腦神經(jīng)元和本能行為中的功能,，發(fā)現(xiàn)PHF6作為一種神經(jīng)元亞群特異的轉(zhuǎn)錄阻遏因子，通過調(diào)節(jié)不同營養(yǎng)狀態(tài)下的轉(zhuǎn)錄譜進而調(diào)控動物的攝食行為,，為我們理解染色質(zhì)結(jié)合蛋白如何調(diào)控動物的適應性行為提供了一個嶄新的視角,。
本研究由上海交通大學醫(yī)學院黃菊課題組和李乾課題組合作完成，上海交通大學醫(yī)學院博士研究生干林華和工作人員孫靜靜為論文共同第一作者,，黃菊研究員和李乾研究員為共同通訊作者,。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.02.085
