2020年6月24日，上海市免疫學(xué)研究所鄧劉福研究員團隊在國際轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域著名期刊Science Translational Medicine雜志在線發(fā)表題為“cGAS-STING–mediated DNA sensing maintains CD8+ T cell stemness and promotes antitumor T cell therapy”的研究論文（第一作者為助理研究員李文文和博士后路璐）,。該研究揭示了內(nèi)源性cGAS-STING信號通過維持CD8+ T細胞的“干性”促進T細胞抗腫瘤免疫應(yīng)答的作用機制,，為提高臨床T細胞治療效果提供了新的策略和依據(jù)。
免疫治療是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域的熱點,，基于T細胞的免疫治療在根除實體瘤方面遇到了多重挑戰(zhàn),。T細胞治療最大的優(yōu)勢在于可特異性識別腫瘤抗原，從而有效殺傷腫瘤細胞防止腫瘤免疫逃逸,。但持續(xù)的抗原刺激會導(dǎo)致T細胞耗竭,，表面抑制性受體（如PD-1等）增加及效應(yīng)功能下降。目前,，可以通過阻斷PD-1通路重新激活耗竭CD8+ T細胞應(yīng)答,，讓“精疲力竭”的T細胞“滿血復(fù)活”，但該策略仍受到T細胞質(zhì)量的限制,。因此如何改善T細胞的質(zhì)量使免疫治療的T細胞維持更長的時間,，促使它們復(fù)制和擴增是提高T細胞治療效果的新策略。
此前,，研究人員發(fā)現(xiàn)耗竭性T細胞具有干細胞樣細胞(Stem-cell like)和終末分化細胞（Terminal）兩個主要亞群,。干細胞樣T細胞以自我更新、擴增和多能性為特征,，對于T細胞治療和免疫檢查點阻斷治療實現(xiàn)持久的抗腫瘤反應(yīng)至關(guān)重要,。所以研究人員正在探索如何調(diào)節(jié)干細胞樣T細胞的產(chǎn)生和維持其“干細胞特性（stemness）”以達到優(yōu)化T細胞治療和免疫檢查點阻斷治療的目的。然而,，內(nèi)源性非轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子對T細胞“干性”的調(diào)節(jié)作用知之甚少,。
cGAS（cyclic GMP–AMP synthase）-STING通路是啟動抗腫瘤天然免疫應(yīng)答的重要途徑，有望成為使腫瘤由“冷”轉(zhuǎn)“熱”的新一代免疫治療靶點,。該通路的作用機制為：cGAS感受DNA,，產(chǎn)生第二信使cGAMP,，進而活化STING接頭蛋白形成二聚體，通過招募TBK1激活I(lǐng)RF3形成蛋白復(fù)合物來誘導(dǎo)IFN-β的產(chǎn)生,。在腫瘤微環(huán)境中cGAS-STING通路已成為主導(dǎo)免疫檢查點阻斷,、“do not eat me”信號阻斷、放療或PARP抑制劑治療等對細胞質(zhì)DNA作出反應(yīng)的主要途徑,。目前cGAS-STING通路的研究主要集中于腫瘤細胞以及天然免疫細胞上,，發(fā)現(xiàn)其在腫瘤免疫、細胞衰老,、炎癥疾病以及病毒感染等過程中都發(fā)揮著非常重要的作用,，但是對T細胞內(nèi)的cGAS-STING通路的變化了解甚少，尤其在腫瘤微環(huán)境中,。
該研究發(fā)現(xiàn)在癌癥病人的外周血CD8+ T細胞中cGAS和STING表達顯著下調(diào),，提示cGAS和STING對于CD8+ T細胞有著重要意義。應(yīng)用T細胞回輸治療小鼠腫瘤模型證明,，CD8+ T細胞內(nèi)cGAS和STING缺失會削弱T細胞治療腫瘤的效果,。研究人員進一步利用遺傳學(xué)、藥理學(xué)工具以及阻斷抗體來干擾cGAS-STING和I型干擾素信號,，證明該途徑對于維持抗腫瘤干細胞樣CD8+ T細胞和最佳的抗腫瘤反應(yīng)是至關(guān)重要的,。且發(fā)現(xiàn)cGAS和STING通過調(diào)節(jié)TCF1和Slamf6的表達影響腫瘤微環(huán)境中耗竭性CD8+T細胞的“干性”。cGAS-STING介導(dǎo)的I型干擾素信號以自分泌的形式增強干細胞樣CD8+ T細胞的分化,，同時通過抑制Akt的活性來阻止效應(yīng)因子的產(chǎn)生,。此外，在體內(nèi)或體外的刺激下,，基因組DNA在CD8+ T細胞的胞漿中選擇性地富集,，是T細胞中cGAS-STING通路活化的關(guān)鍵。人的外周血中也存在這樣一群細胞,，既具有記憶細胞的特性,，同時又具有干細胞的特征，命名為stem cell-like memory T cells（Tscm）,，這群細胞的增殖能力和抗腫瘤活性在所有T細胞亞群中是最強的,。該研究發(fā)現(xiàn)STING激動劑diABZI-C3可促進健康志愿者和癌癥病人外周血中的Na?ve T細胞分化為Tscm亞群。更加令人振奮的是,，進一步應(yīng)用人源化小鼠模型發(fā)現(xiàn)STING激動劑可以顯著提高CAR-T細胞治療A549實體瘤的效率,。
圖1. cGAS-STING通路調(diào)節(jié)CD8+ T細胞干性的示意圖
該研究從免疫治療面臨的臨床問題出發(fā)，深入研究了CD8+ T細胞內(nèi)源的cGAS-STING信號通路對T細胞的作用及機制,；揭示了cGAS-STING通路通過維持CD8+ T細胞的“干性”提高T細胞的治療效果,；并在此基礎(chǔ)上，證明激活STING通路可以顯著提高人源CAR-T細胞治療實體瘤的效率,。該研究揭示了內(nèi)源性cGAS-STING信號通過維持CD8+ T細胞的“干性”促進T細胞抗腫瘤免疫應(yīng)答的作用機制,，為臨床治療過程中合理設(shè)計新型T細胞療法提供新的靶點（圖1）,。
最后，借用《西游記》中的孫悟空,，來形象描繪該研究發(fā)現(xiàn),。西行取經(jīng)途中，為了降魔除妖（腫瘤細胞）,，孫悟空（CD8+ T細胞）需要緊箍咒的法力（STING）和火眼金睛的魔力（cGAS）,，除卻雜念，克服萬千艱難險阻,，獲得真經(jīng),，修成正果。
該研究受到國家自然科學(xué)基金,、國家海外青年高層次人才計劃,、上海市科委和衛(wèi)健委的資助，該研究還得到上海市免疫學(xué)研究所公共平臺,、上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院和仁濟醫(yī)院基礎(chǔ)-臨床創(chuàng)新研究中心研究平臺、上海市婦科腫瘤重點實驗室的支持,。論文的第一作者是助理研究員李文文與博士后路璐,，通訊作者為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所鄧劉福研究員、上海交通大學(xué)附屬仁濟醫(yī)院狄文教授以及上海交通大學(xué)楊選明研究員,。同時,，該研究還獲得了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院程金科教授和蘇冰教授、UT Southwestern Medical Center傅陽心教授,、同濟大學(xué)戈寶學(xué)教授和中科院生物物理研究所王盛典研究員的支持幫助,。
文章鏈接：https://stm.sciencemag.org/content/12/549/eaay9013
