2021年2月15日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所吳學(xué)鋒團隊聯(lián)合基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院程金科教授團隊在國際期刊Theranostics在線發(fā)表了題為“SIRT3-mediated deacetylation of NLRC4 promotes inflammasome activation”的研究論文。該研究揭示了去乙酰化酶SIRT3通過使NLRC4蛋白發(fā)生去乙酰化修飾進而促進NLRC4炎性小體激活，闡述了NLRC4炎性小體激活的新機制，為靶向NLRC4炎性小體提供了新的策略和思路。
炎性小體作為天然免疫防御的重要防線，其調(diào)控機制一直是免疫學(xué)研究熱點。鼠傷寒沙門氏桿菌（Salmonella typhimurium）感染引起NLRC4炎性小體介導(dǎo)的促炎因子IL-1β對于清除沙門氏桿菌非常關(guān)鍵。作為一種廣泛存在的蛋白質(zhì)翻譯后修飾形式，乙酰化如何參與調(diào)控NLRC4炎性小體活化過程中的研究很少。研究團隊利用SIRT3基因敲除小鼠及原代巨噬細胞體系，發(fā)現(xiàn)SIRT3缺失導(dǎo)致鼠傷寒沙門氏桿菌介導(dǎo)的NLRC4炎性小體激活顯著降低，而對其它炎性小體如NLRP3和AIM2無顯著影響。研究團隊進一步采用CRISPR-Cas9技術(shù)敲除SIRT3及在巨噬細胞系穩(wěn)定表達SIRT3等方法驗證了SIRT3對NLRC4炎性小體的調(diào)控功能。盡管SIRT3主要定位在線粒體上，在急性感染條件下，少量SIRT3可以定位到胞漿中結(jié)合并去乙酰化NLRC4、介導(dǎo)接頭蛋白ASC的寡集化，進而促進NLRC4炎性小體的組裝活化。最后，通過質(zhì)譜分析及蛋白質(zhì)特異性氨基酸突變等手段，發(fā)現(xiàn)并驗證了NLRC4的乙酰化修飾發(fā)生在第71和272位賴氨酸上。研究揭示了去乙酰化酶SIRT3調(diào)控NLRC4炎性小體的新功能，同時為精準(zhǔn)調(diào)控NLRC4炎性小體的激活提供了新思路。
該研究得到國家自然科學(xué)基金項目、上海市衛(wèi)健委基金及上海交通大學(xué)“科技創(chuàng)新專項資金”等資助。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所2018級博士研究生管晨陽是本研究的第一作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所吳學(xué)鋒研究員、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院程金科教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所倪珺助理研究員為共同通訊作者。
原文鏈接：https://www.thno.org/v11p3981.htm
