2021年3月31日，國際學(xué)術(shù)期刊《Translational Neurodegeneration》在線發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)與化學(xué)生物學(xué)系宋明柯研究組的最新成果“Pharmacological inhibition of asparaginyl endopeptidase by δ-secretase inhibitor 11 mitigates Alzheimer’s disease-related pathologies in a senescence-accelerated mouse model”,，該研究首次在模擬腦衰老及退行性變的動(dòng)物模型SAMP8小鼠腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)：天冬酰胺內(nèi)肽酶是干預(yù)阿爾茨海默病疾病發(fā)展的新靶點(diǎn)，并對先導(dǎo)藥物的優(yōu)化方案提出了新見解,。
阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease, AD）是一種老年性癡呆癥，主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性的記憶喪失和認(rèn)知功能損害,。AD可以分為散發(fā)性和家族遺傳性兩種類型,，其中約95%的患者為散發(fā)性AD,，其余5%是家族性。年齡增加或衰老是AD發(fā)病的最大風(fēng)險(xiǎn)因子,。AD的主要病變是大腦皮層出現(xiàn)沉積的β淀粉樣肽(β-amyloid, Aβ)和神經(jīng)纖維纏結(jié),，Aβ是淀粉樣前體蛋白(APP) 先后經(jīng)β分泌酶和γ分泌酶水解生成，所以AD常被認(rèn)為是APP異常代謝的結(jié)果,。近年來的一系列前驅(qū)研究表明,，天冬酰胺內(nèi)肽酶(asparaginyl endopeptidase, AEP) 對APP的剪切作用早于β和γ分泌酶，處于APP/Aβ代謝途徑的上游,，故此AEP也被稱作δ分泌酶,，是介導(dǎo)Aβ生成增多的早期媒介分子。這一新機(jī)制在AD轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型上得到了驗(yàn)證,，但是,，尚未在散發(fā)性AD中獲得證實(shí)。
快速老化型SAMP8小鼠是常用的散發(fā)性AD動(dòng)物模型,，宋明柯課題組的研究人員發(fā)現(xiàn)SAMP8小鼠腦內(nèi)AEP的表達(dá)和活性明顯高于同齡的對照組動(dòng)物,，用一種可以透過血腦屏障的AEP抑制劑對SAMP8小鼠進(jìn)行灌胃治療3個(gè)月后，觀察到一系列治療效果：1）AEP的高活性受到了抑制,，同時(shí)可溶性Aβ的生成減少,；2）tau蛋白的磷酸化程度降低；3）藥物治療阻止了神經(jīng)突觸和樹突的喪失,；4）顯著改善了認(rèn)知功能損害,。這些結(jié)果提示AEP在SAMP8小鼠腦內(nèi)介導(dǎo)了Aβ的生成和相關(guān)病理改變，AEP抑制藥物對這些病變有阻止作用,。從NCBI (National Center for Biotechnology Information)發(fā)布的人體樣本RNA測序數(shù)據(jù)看,，AEP在健康腦組織的基因表達(dá)遠(yuǎn)低于其他組織器官；反過來,，腦內(nèi)AEP的增加意味著異常病變的發(fā)生,。綜合以上信息，AEP極有可能是干預(yù)AD病程進(jìn)展的新靶點(diǎn)和治療AD的新希望,，針對AEP的小分子抑制劑有望成為治療AD的先導(dǎo)藥物,。
上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院宋明柯和上海中醫(yī)藥大學(xué)陳紅專教授為該論文的共同通訊作者，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院碩士研究生王矩,、胡慧潔和劉子楷是該論文的共同第一作者,。上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心給予了大力支持。該項(xiàng)目受到國家自然科學(xué)基金委員會(huì)和上海市高水平地方高校創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)的資助,。
（原文鏈接：https://doi.org/10.1186/s40035-021-00235-4）
