生物化學(xué)與分子細(xì)胞生物學(xué)系的賈浩副研究員等最近在Molecular Therapy雜志上發(fā)表了“LncRNA IFITM4P is activated through LPS/TLR4 and promotes immune escape by up-regulating PD-L1 via dual mechanism during oral carcinogenesis”學(xué)術(shù)文章,。
口腔白斑?。╫ral leukoplakia）是最重要的口腔黏膜潛在惡性病變之一,，上皮異常增生是其病理學(xué)特征。世界衛(wèi)生組織將口腔黏膜癌前病變和癌前狀態(tài)歸為口腔黏膜潛在惡性病變,，口腔白斑病從無異常增生,、輕-中-重度異常增生到惡變的各階段較明確，而且口腔部位相對(duì)表淺易于觀測(cè),，可作為全身癌前病變的代表疾病,，是癌前病變發(fā)生發(fā)展的良好研究模型。目前,，手術(shù),、激光、既有藥物等局部治療和全身用藥均不能有效治療口腔癌前病變的復(fù)發(fā),、病損多發(fā),、區(qū)域化多次癌變。針對(duì)口腔白斑病的化學(xué)預(yù)防藥物臨床研究試驗(yàn)亦證實(shí)維A類和EGFR靶向藥物治療均無效,。因此,，針對(duì)白斑病研發(fā)具有抑制和逆轉(zhuǎn)作用的全身用藥，特別是對(duì)于口腔黏膜具有區(qū)域化癌變潛能的患者,，具有重要的臨床意義和社會(huì)價(jià)值,。
研究人員利用口腔粘膜白斑組織和口腔鱗癌病人組織樣本通過高通量篩選的方法,，分析發(fā)現(xiàn)了PD-L1的表達(dá)水平隨著惡變程度的增加而升高?；加醒装Y的口腔粘膜白斑病人的惡性進(jìn)展更快,。在實(shí)驗(yàn)中首次構(gòu)建了LPS（脂多糖）聯(lián)合4NQO誘導(dǎo)的【炎癥-粘膜白斑小鼠模型】進(jìn)行治療研究，通過給疾病小鼠注射PD-1抗體后,，利用臨床指標(biāo)診斷發(fā)現(xiàn)PD-1抗體可以顯著阻斷白斑惡性進(jìn)展,，令人驚喜的是炎癥誘發(fā)的小鼠白斑惡性進(jìn)展模型對(duì)于PD-1抗體的效果更好。
進(jìn)一步團(tuán)隊(duì)研究人員利用基因高通量篩選發(fā)現(xiàn)：相較于正常組織,，在人的口腔粘膜白斑/鱗癌組織中長(zhǎng)鏈非編碼RNA IFITM4P高表達(dá),，其表達(dá)水平隨著惡變程度的增加而升高。研究還發(fā)現(xiàn)了非編碼RNA受到LPS刺激下可以進(jìn)行核質(zhì)穿梭,，具體的原因還不清楚,。在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，IFITM4P與SASH1形成復(fù)合體,，通過磷酸化激活了TAK1-NF-κB途徑,，NF-κB的入核促進(jìn)了PD-L1的表達(dá)。LPS的處理可以促進(jìn)IFITM4P的入核,，進(jìn)一步通過招募去甲基化酶KDM5A結(jié)合并抑制了PTEN的表達(dá),，進(jìn)而削弱了PTEN對(duì)PD-L1的抑制作用，升高了PD-L1的表達(dá),。IFITM4P通過胞質(zhì)和胞核兩種機(jī)制協(xié)同促進(jìn)了白斑/鱗癌細(xì)胞中PD-L1的表達(dá),，促使口腔粘膜白斑的免疫逃逸。因此,，IFITM4P可作為早期診斷口腔粘膜白斑惡變的指標(biāo),。同時(shí)我們利用動(dòng)物模型也發(fā)現(xiàn)了IFITM4P高表達(dá)的荷瘤小鼠對(duì)PD-1單抗的響應(yīng)更好，可考慮將PD-1單抗作為治療高表達(dá)IFITM4P口腔粘膜白斑的有效治療方式,。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第九人民醫(yī)院口腔粘膜科副主任醫(yī)生施琳俊,，上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生化細(xì)胞系碩士生楊于權(quán)，博士生李夢(mèng)瑩為該論文的共同第一作者,；上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的賈浩副研究員，侯照遠(yuǎn)研究員及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第九人民醫(yī)院口腔粘膜科沈?qū)W敏主任為該論文的共同通訊作者,。該工作還得到了國(guó)家自然科學(xué)基金,、上海市科技啟明星等經(jīng)費(fèi)的資助。
原文鏈接：
LncRNA IFITM4P is activated through LPS/TLR4 and promotes immune escape by up-regulating PD-L1 via dual mechanism during oral carcinogenesis - ScienceDirect
