2022年3月3日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院李乾研究員團(tuán)隊(duì)在分子進(jìn)化生物學(xué)國際知名期刊Molecular Biology and Evolution的3月刊上發(fā)表了題為“Evolution of brain-expressed biogenic amine receptors into olfactory trace amine-associated receptors”的研究論文,，在本研究中,，研究人員系統(tǒng)深入地解析了一類嗅覺受體家族-痕量胺相關(guān)受體（Trace Amine-Associated Receptor，TAAR）的進(jìn)化起源,、進(jìn)化歷史以及識別配體的共進(jìn)化過程,。
TAAR屬于G蛋白偶聯(lián)受體（G Protein-Coupled Receptor，GPCR）家族,，在小鼠中有15個(gè)成員,，人類中有6個(gè)成員，而硬骨魚類則有大量TAAR成員,，例如斑馬魚有接近110個(gè)成員,。TAAR最初是作為痕量胺的受體被發(fā)現(xiàn)的，所謂痕量胺是結(jié)構(gòu)上類似于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（例如多巴胺和5-羥色胺）但在大腦中濃度相對較低的胺類分子,，這些痕量胺分子包括苯乙胺、色胺、酪胺,、章魚胺等（圖1）,，是大腦內(nèi)氨基酸的代謝產(chǎn)物。隨后的研究發(fā)現(xiàn)TAAR家族中只有TAAR1在大腦中表達(dá),，能感知大腦內(nèi)痕量胺進(jìn)而調(diào)節(jié)多巴胺能和5-羥色胺能神經(jīng)元的興奮性及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)釋放,，稱為非嗅覺TAAR；而其他TAAR則在嗅覺系統(tǒng)的嗅上皮組織（Main Olfactory Epithelium,，MOE）中高表達(dá),，識別生物體釋放到體外或者環(huán)境中的揮發(fā)性胺類氣味分子，介導(dǎo)動物本能的嗅覺相關(guān)行為,，稱為嗅覺TAAR,。然而，TAAR的進(jìn)化起源仍不清楚,，其在不同物種中進(jìn)化的歷程也有待深入研究,，更重要的是，大部分TAAR仍是孤兒受體（配體未知）,，這也限制了對這些TAAR相關(guān)功能的進(jìn)一步探索,。
圖1. 部分痕量胺分子及其化學(xué)結(jié)構(gòu)式
該研究首先通過生物信息手段獲取了48種脊椎動物（包括無頜脊椎動物如七鰓鰻、軟骨魚類如鯊魚,、真骨魚類如斑馬魚,、全骨魚類如斑點(diǎn)雀鱔、肉鰭魚類如腔棘魚,、兩棲類如爪蟾,、爬行類如鱷魚、哺乳類如小鼠等）的702個(gè)TAAR和TARL（TAAR-like,，TAAR類似受體）序列,，并用這些序列構(gòu)建系統(tǒng)進(jìn)化樹。研究顯示TAAR和TARL源自祖先HTR4（5-羥色胺受體4）基因,，而TARL也分成了兩個(gè)進(jìn)化枝：一個(gè)是七鰓鰻特異的進(jìn)化枝（該研究將其命名為TARLL,，最后一個(gè)L代表Lamprey七鰓鰻），另一個(gè)是有頜脊椎動物的TARL（仍稱為TARL）,。此外,，TAAR分成了包含Ia、Ib,、II和III的4四個(gè)不同的分枝（圖2）,。研究人員接著對不同種屬的TAAR和TARL受體進(jìn)行了高通量配體篩選實(shí)驗(yàn)，共計(jì)克隆了來自22個(gè)物種的248個(gè)TAAR受體,、8個(gè)TARL受體,、28個(gè)TARLL受體和2個(gè)HTR4,，然后通過高通量配體篩選，成功鑒定出了61個(gè)孤兒TAAR和孤兒TARL（來自七鰓鰻,、鯊魚,、硬骨魚、肉鰭魚,、爬行動物和哺乳動物）的配體,，并發(fā)現(xiàn)了2個(gè)HTR4的新配體。通過整合上述進(jìn)化分析,、新配體發(fā)現(xiàn)以及進(jìn)一步的受體表達(dá)譜分析,，該研究提出一個(gè)受體及其配體共進(jìn)化的模型：HTR4、有頜脊椎動物的TARL和非嗅覺TAAR1在大腦中表達(dá),，識別腦內(nèi)的痕量胺乃至一些單胺類神經(jīng)遞質(zhì),，是發(fā)揮大腦功能的“大腦胺類受體”；而七鰓鰻TARLL和嗅覺TAAR表達(dá)在嗅覺系統(tǒng)中,，識別生物體釋放到體外或者環(huán)境中的胺類氣味分子,，是發(fā)揮嗅覺功能的“嗅覺胺類受體”（圖2）?？傊?，該研究系統(tǒng)地刻畫了TAAR嗅覺受體及其配體在物種進(jìn)化進(jìn)程中的全景圖，為理解感覺系統(tǒng)的其它受體/通道家族及其配體的共進(jìn)化提供了新視角,。
圖2. 模式圖顯示TAAR和TARL均起源于HTR4祖先基因,，且根據(jù)表達(dá)模式和結(jié)合配體相似性可以分為兩大類型：“大腦胺類受體”和“嗅覺胺類受體”
該研究的藝術(shù)化圖解（圖3）：在西游記中，一塊靈石經(jīng)過千年吸收日月精華,，孵育出了孫悟空,，他之后學(xué)會了72變，在打斗中可以拔出身上的毫毛變出很多分身,，從而變得非常強(qiáng)大,。非常類似，該研究發(fā)現(xiàn)TAAR受體（畫中的孫悟空）從大腦（畫中的石頭）中HTR4祖先基因進(jìn)化而來,，在漫長的進(jìn)化進(jìn)程中,，TAAR受體經(jīng)過基因復(fù)制和突變產(chǎn)生了更多的家族成員（畫中多個(gè)小的孫悟空分身），并開始在嗅覺系統(tǒng)（畫中佛祖的鼻子）中表達(dá),，進(jìn)而形成了一類強(qiáng)大的嗅覺子系統(tǒng),，特異識別胺類氣味分子，介導(dǎo)動物的嗅覺相關(guān)本能行為,。
圖3. 該研究的藝術(shù)化圖解,，創(chuàng)意來自《西游記》
我院博士生/博士后郭玲娜（與東南大學(xué)柴人杰課題組聯(lián)合培養(yǎng)）、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)五年制（英文班）2018級本科生戴文軒和博士生徐崢嶸（與南京大學(xué)高下課題組聯(lián)合培養(yǎng)）為該論文共同第一作者,，李乾研究員和東南大學(xué)柴人杰教授為該論文共同通訊作者,。該工作還得到了美國康奈爾大學(xué)的Eliot T. Miller教授,、德國馬普研究所的Maude W. Baldwin教授和梁俏儀博士研究生的大力支持和幫助，并受到國家自然科學(xué)基金優(yōu)青/面上項(xiàng)目,、科技部“腦科學(xué)與類腦研究”重大項(xiàng)目,、上海市科委,、上海市教委和上海市教育發(fā)展基金會項(xiàng)目的資助,。
文章鏈接：https://academic.oup.com/mbe/article/39/3/msac006/6503506
