脊髓作為大腦與身體各部的“信息交通樞紐”，承載著至關重要的運動和感覺信號的傳遞任務。然而，一旦脊髓受損，就仿佛這條主要通道上發(fā)生了路障，導致信息傳遞受阻。這意味著，大腦給出的運動指示將無法觸達和控制相應的肌肉，對患者的活動能力造成嚴重影響；另外，身體的感覺反饋也會被中斷，導致患者對于熱、冷、觸覺或疼痛的感知變得模糊或完全消失。目前，脊髓損傷治療還是很大的醫(yī)學難題，因為我們并沒有找到一種可以完全治愈的方法。因此，即使是擁有完備醫(yī)療團隊的奧運冠軍桑蘭、著名作家張海迪或超人的扮演者克里斯托弗·里夫，他們遭遇脊髓受傷后也不得不經歷生理和心理的重重挑戰(zhàn)。
好消息是，科學界已經不斷在努力尋找解決辦法。比如上海交通大學醫(yī)學院的韓齊課題組致力于神經損傷后的軸突再生和環(huán)路重建的研究，既往研究發(fā)現(xiàn)了增加神經元的能量供應可促進脊髓損傷后的神經再生和功能恢復[1]，揭示了脊髓固有神經元在損傷運動環(huán)路重建的關鍵作用[2]。
脊髓損傷除了導致直接的運動和感覺障礙，還給患者帶來了重大的心理創(chuàng)傷[3]。例如，據估計有約30%的患者出現(xiàn)抑郁癥狀[4]，且這些癥狀常常持續(xù)并加重，增加了患者的自殺風險。有研究發(fā)現(xiàn)，在脊髓損傷的患者中，心理壓力導致的自殺率是普通人群的3至5倍[5]。此外，長期的心理負性情緒可能影響患者的康復治療效果和功能恢復進展[6]。然而，脊髓損傷中壓力應激導致康復障礙的確切機制尚不清晰。
10月6日，上海交通大學醫(yī)學院韓齊課題組，聯(lián)合國家精神疾病醫(yī)學中心（上海市精神衛(wèi)生中心）、暨南大學、上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院等單位，報道了持續(xù)心理應激（壓力）通過影響背根節(jié)衛(wèi)星膠質細胞和初級感覺神經元相互作用，調控感覺神經元中線粒體代謝功能，從而削弱軸突再生的新型細胞分子機制。論文發(fā)表在Science出版社旗下Science Advances（科學·進展）期刊上。
圖一：論文扉頁
研究團隊首先對脊髓損傷患者與心理應激相關的激素進行了檢測，發(fā)現(xiàn)壓力激素-皮質醇的水平會發(fā)生明顯的變化，這不僅對患者的心理健康有影響，而且還可能損害其神經的恢復能力。這些變化也可以用小鼠模型呈現(xiàn)出來。想要了解為什么會這樣，研究團隊進一步對背根節(jié)初級感覺神經元的轉錄組學分析，團隊發(fā)現(xiàn)心理應激改變了神經元線粒體能量代謝相關的基因表達。線粒體就像我們身體的小電池，為細胞提供能量。當線粒體受損時，它制造能量的能力下降，這味著神經細胞得不到足夠的能量來支持其修復再生。
糖皮質激素受體是一種核受體，當與糖皮質激素結合后，它會轉位到細胞核，調控特定基因的轉錄，是實現(xiàn)糖皮質激素功能效應的重要基礎。為明確糖皮質激素作用的具體細胞類型，團隊通過分別特異性敲除背根神經節(jié)內神經元和衛(wèi)星膠質細胞的糖皮質激素受體，發(fā)現(xiàn)衛(wèi)星膠質細胞的糖皮質激素受體可能參與神經軸突再生的調控。通過衛(wèi)星膠質細胞與神經元的互作分析、在體電生理、細胞特異性功能缺失與獲得等實驗，團隊發(fā)現(xiàn)衛(wèi)星膠質細胞的鉀離子通道Kir4.1在長期壓力應激時受GR調控，表達出現(xiàn)下調，導致某些神經細胞變得過于活躍。
過度興奮的神經元可能導致興奮性毒性、過多的鈣或者氧化應激，從而妨礙神經的再生。為了更清晰地了解這個過程，團隊進一步通過免疫組織化學、化學遺傳學抑制和ROS（reactive oxygen species）探針分析，發(fā)現(xiàn)了氧化應激中產生的ROS，是導致線粒體受損和神經再生受阻的主要因素。最后，他們使用了基因編輯技術CRISPR-dCas9，使細胞能夠產生更多的可以清除ROS的酶。結果表明，這種方法確實可以改善神經的能量代謝和修復功能。
這一研究揭示了心理應激是影響脊髓損傷后神經再生的重要風險因素，解析了糖皮質激素通過背根節(jié)衛(wèi)星膠質細胞上的Kir4.1通道調控神經元過度興奮和氧化應激，最終導致線粒體損傷和軸突再生抑制的作用機制。針對糖皮質激素受體、Kir4.1通道和ROS的干預有望為神經保護和軸突再生提供新策略。在臨床患者中，對心理壓力及外周皮質醇激素水平的評估是評估康復障礙和預后的重要指標，通過心理治療或神經調控治療緩解心理應激，也有望為臨床脊髓損傷患者的綜合康復提供新手段。
研究團隊的阮宇、程瑾、戴家峰和馬政文為第一作者，韓齊、袁逖飛、周立兵、沈洪興為論文通訊作者。該研究得到了科技創(chuàng)新2030-“腦科學與類腦研究”、國家自然科學基金委員會、上海市腦科學與類腦研究中心“求索杰出青年”、上海高校“東方學者”崗位計劃、上海市高水平地方高校建設創(chuàng)新團隊等基金的資助。同時，該研究得到了上海交通大學醫(yī)學院基礎醫(yī)學院，以及醫(yī)學院解剖學和生理學系、公共技術平臺的大力支持。
參考文獻
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2. Han, Q., et al., Descending motor circuitry required for NT-3 mediated locomotor recovery after spinal cord injury in mice. Nature Communications, 2019. 10(1): p. 5815.
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4. Fann, J.R., et al., Venlafaxine Extended-Release for Depression Following Spinal Cord Injury: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry, 2015. 72(3): p. 247-258.
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6. Tetreault, L., et al., Impact of Depression and Bipolar Disorders on Functional and Quality of Life Outcomes in Patients Undergoing Surgery for Degenerative Cervical Myelopathy: Analysis of a Combined Prospective Dataset. Spine, 2017. 42(6).
