脊髓作為大腦與身體各部的“信息交通樞紐”,，承載著至關(guān)重要的運動和感覺信號的傳遞任務(wù),。然而，一旦脊髓受損,，就仿佛這條主要通道上發(fā)生了路障,，導致信息傳遞受阻。這意味著,，大腦給出的運動指示將無法觸達和控制相應(yīng)的肌肉,，對患者的活動能力造成嚴重影響；另外,，身體的感覺反饋也會被中斷,，導致患者對于熱、冷,、觸覺或疼痛的感知變得模糊或完全消失,。目前，脊髓損傷治療還是很大的醫(yī)學難題,，因為我們并沒有找到一種可以完全治愈的方法,。因此，即使是擁有完備醫(yī)療團隊的奧運冠軍桑蘭,、著名作家張海迪或超人的扮演者克里斯托弗·里夫,，他們遭遇脊髓受傷后也不得不經(jīng)歷生理和心理的重重挑戰(zhàn)。
好消息是,，科學界已經(jīng)不斷在努力尋找解決辦法,。比如上海交通大學醫(yī)學院的韓齊課題組致力于神經(jīng)損傷后的軸突再生和環(huán)路重建的研究,，既往研究發(fā)現(xiàn)了增加神經(jīng)元的能量供應(yīng)可促進脊髓損傷后的神經(jīng)再生和功能恢復[1]，揭示了脊髓固有神經(jīng)元在損傷運動環(huán)路重建的關(guān)鍵作用[2],。
脊髓損傷除了導致直接的運動和感覺障礙,，還給患者帶來了重大的心理創(chuàng)傷[3]。例如,，據(jù)估計有約30%的患者出現(xiàn)抑郁癥狀[4],，且這些癥狀常常持續(xù)并加重，增加了患者的自殺風險,。有研究發(fā)現(xiàn),，在脊髓損傷的患者中，心理壓力導致的自殺率是普通人群的3至5倍[5],。此外,，長期的心理負性情緒可能影響患者的康復治療效果和功能恢復進展[6]。然而,，脊髓損傷中壓力應(yīng)激導致康復障礙的確切機制尚不清晰,。
10月6日，上海交通大學醫(yī)學院韓齊課題組,，聯(lián)合國家精神疾病醫(yī)學中心（上海市精神衛(wèi)生中心）,、暨南大學、上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院等單位,，報道了持續(xù)心理應(yīng)激（壓力）通過影響背根節(jié)衛(wèi)星膠質(zhì)細胞和初級感覺神經(jīng)元相互作用,，調(diào)控感覺神經(jīng)元中線粒體代謝功能，從而削弱軸突再生的新型細胞分子機制,。論文發(fā)表在Science出版社旗下Science Advances（科學·進展）期刊上,。
圖一：論文扉頁
研究團隊首先對脊髓損傷患者與心理應(yīng)激相關(guān)的激素進行了檢測，發(fā)現(xiàn)壓力激素-皮質(zhì)醇的水平會發(fā)生明顯的變化,，這不僅對患者的心理健康有影響,，而且還可能損害其神經(jīng)的恢復能力。這些變化也可以用小鼠模型呈現(xiàn)出來,。想要了解為什么會這樣,，研究團隊進一步對背根節(jié)初級感覺神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄組學分析，團隊發(fā)現(xiàn)心理應(yīng)激改變了神經(jīng)元線粒體能量代謝相關(guān)的基因表達,。線粒體就像我們身體的小電池,，為細胞提供能量。當線粒體受損時,，它制造能量的能力下降,，這味著神經(jīng)細胞得不到足夠的能量來支持其修復再生。
糖皮質(zhì)激素受體是一種核受體，當與糖皮質(zhì)激素結(jié)合后,，它會轉(zhuǎn)位到細胞核,，調(diào)控特定基因的轉(zhuǎn)錄，是實現(xiàn)糖皮質(zhì)激素功能效應(yīng)的重要基礎(chǔ),。為明確糖皮質(zhì)激素作用的具體細胞類型,，團隊通過分別特異性敲除背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)神經(jīng)元和衛(wèi)星膠質(zhì)細胞的糖皮質(zhì)激素受體，發(fā)現(xiàn)衛(wèi)星膠質(zhì)細胞的糖皮質(zhì)激素受體可能參與神經(jīng)軸突再生的調(diào)控,。通過衛(wèi)星膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元的互作分析,、在體電生理、細胞特異性功能缺失與獲得等實驗,，團隊發(fā)現(xiàn)衛(wèi)星膠質(zhì)細胞的鉀離子通道Kir4.1在長期壓力應(yīng)激時受GR調(diào)控,，表達出現(xiàn)下調(diào)，導致某些神經(jīng)細胞變得過于活躍,。
過度興奮的神經(jīng)元可能導致興奮性毒性,、過多的鈣或者氧化應(yīng)激,，從而妨礙神經(jīng)的再生,。為了更清晰地了解這個過程，團隊進一步通過免疫組織化學,、化學遺傳學抑制和ROS（reactive oxygen species）探針分析,，發(fā)現(xiàn)了氧化應(yīng)激中產(chǎn)生的ROS，是導致線粒體受損和神經(jīng)再生受阻的主要因素,。最后,，他們使用了基因編輯技術(shù)CRISPR-dCas9，使細胞能夠產(chǎn)生更多的可以清除ROS的酶,。結(jié)果表明,，這種方法確實可以改善神經(jīng)的能量代謝和修復功能。
這一研究揭示了心理應(yīng)激是影響脊髓損傷后神經(jīng)再生的重要風險因素,，解析了糖皮質(zhì)激素通過背根節(jié)衛(wèi)星膠質(zhì)細胞上的Kir4.1通道調(diào)控神經(jīng)元過度興奮和氧化應(yīng)激,，最終導致線粒體損傷和軸突再生抑制的作用機制。針對糖皮質(zhì)激素受體,、Kir4.1通道和ROS的干預有望為神經(jīng)保護和軸突再生提供新策略,。在臨床患者中，對心理壓力及外周皮質(zhì)醇激素水平的評估是評估康復障礙和預后的重要指標,，通過心理治療或神經(jīng)調(diào)控治療緩解心理應(yīng)激,，也有望為臨床脊髓損傷患者的綜合康復提供新手段。
研究團隊的阮宇,、程瑾,、戴家峰和馬政文為第一作者，韓齊、袁逖飛,、周立兵,、沈洪興為論文通訊作者。該研究得到了科技創(chuàng)新2030-“腦科學與類腦研究”,、國家自然科學基金委員會,、上海市腦科學與類腦研究中心“求索杰出青年”、上海高?！皷|方學者”崗位計劃,、上海市高水平地方高校建設(shè)創(chuàng)新團隊等基金的資助。同時,，該研究得到了上海交通大學醫(yī)學院基礎(chǔ)醫(yī)學院,，以及醫(yī)學院解剖學和生理學系、公共技術(shù)平臺的大力支持,。
參考文獻
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2. Han, Q., et al., Descending motor circuitry required for NT-3 mediated locomotor recovery after spinal cord injury in mice. Nature Communications, 2019. 10(1): p. 5815.
3. Lim, S.W., et al., Anxiety and Depression in Patients with Traumatic Spinal Cord Injury: A Nationwide Population-Based Cohort Study. PLoS One, 2017. 12(1): p. e0169623.
4. Fann, J.R., et al., Venlafaxine Extended-Release for Depression Following Spinal Cord Injury: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry, 2015. 72(3): p. 247-258.
5. Sanguinetti, R.D., et al., National survey of mental health and suicidal thoughts in people with spinal cord injury. Spinal Cord, 2022. 60(5): p. 444-450.
6. Tetreault, L., et al., Impact of Depression and Bipolar Disorders on Functional and Quality of Life Outcomes in Patients Undergoing Surgery for Degenerative Cervical Myelopathy: Analysis of a Combined Prospective Dataset. Spine, 2017. 42(6).
