決定細胞命運的關鍵因素之一是細胞對過量活性氧（ROS）氧化應激的反應,。廣泛的脂質過氧化通過一種稱為鐵死亡的獨特方式導致細胞發(fā)生死亡。鐵死亡（ferroptosis）作為一種鐵離子依賴的新型細胞程序性死亡,，以鐵穩(wěn)態(tài)（iron homeostasis）的破壞和脂質活性氧(reactive oxygen species, ROS)的積累為主要特征?，F(xiàn)有的研究證明，鐵死亡廣泛參與氧化應激引起的多種相關疾病,，包括缺血再灌注損傷和神經(jīng)退行性疾病等,。然而，調節(jié)細胞命運應對不同ROS的分子機制仍然不完全清楚,。
2024年9月24日,，上海交通大學醫(yī)學院病理生理學系鐘清課題組聯(lián)合張晶課題組以及上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院牟姍團隊在國際知名期刊PNAS上發(fā)表了題為RIPK4 promotes oxidative stress and ferroptotic death through the downregulation of ACSM1的研究論文。在本研究中,，研究人員系統(tǒng)深入地解析了受體相互作用蛋白激酶RIPK4在氧化應激壞死和鐵死亡中的作用,，并為臨床上緩解急性腎損傷提供新的思路。
在本研究中,，研究人員通過分析針對人類受體相互作用蛋白激酶（RIPK）家族成員的siRNA篩選,，發(fā)現(xiàn)RIPK4對氧化應激和鐵死亡至關重要。緊接著,，研究人員構建了RIPK4的CRISPR敲除細胞和過表達細胞,，用不同的氧化應激壞死和鐵死亡的誘導劑處理這些細胞，明確了RIPK4在氧化應激壞死和鐵死亡中的作用,；在動物模型上,，腎近端小管中RIPK4的特異性敲除可保護小鼠免受順鉑和腎缺血/再灌注引起的急性腎損傷。在機制研究中,， 研究人員通過RNA測序發(fā)現(xiàn),，順鉑治療誘導的酰基輔酶A合成酶中鏈（ACSM）家族成員的表達顯著降低,，而在RIPK4缺陷小鼠中基本沒有影響,。在這些ACSM家族成員中，抑制ACSM1會劇烈增強氧化應激和鐵死亡的發(fā)生,。同時,，脂質組學分析表明，ACSM1的過表達導致單不飽和脂肪酸（MUFA）的積累,，減少多不飽和脂肪酸（PUFA）的產(chǎn)生,，從而使得細胞對鐵死亡抵抗。因此,，敲除ACSM1會使RIPK4 KO細胞對氧化應激和鐵死亡重新敏感,?？傊琑IPK4是參與氧化應激和鐵死亡的重要因素,，RIPK4-ASCM1軸揭示了氧化應激誘導壞死和鐵死亡的新機制,。
上海交通大學醫(yī)學院張晶博士，上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院2018級致遠計劃博士生韋月韓,，上海交通大學醫(yī)學院岳揚波和焦慧科博士為該論文的共同第一作者,，上海交通大學醫(yī)學院鐘清教授，張晶研究員以及上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院牟姍教授為該論文的共同通訊作者,。本研究得到了國家科技部重點研發(fā)計劃,，國家自然科學基金委重大研究計劃、國家自然科學基金面上項目,，上海市衛(wèi)健委項目等多項資金的資助,。
