創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（Post-traumatic stress disorder, PTSD）由突發(fā)的、威脅性或?yàn)?zāi)難性事件導(dǎo)致個(gè)體延遲出現(xiàn)令人痛苦且持久的精神障礙。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約70%的人一生都曾經(jīng)歷過創(chuàng)傷事件，其中約4%的人將終生受困于PTSD的困擾。PTSD核心特征包括過度的恐懼反應(yīng)，以及無法克服的、持續(xù)侵入的創(chuàng)傷記憶。臨床上基于恐懼消退的認(rèn)知行為治療（如暴露療法）旨在減輕PTSD患者恐懼狀態(tài)、增加對(duì)環(huán)境的適應(yīng)能力。然而，相比于恐懼消退在正常人群中促進(jìn)個(gè)體實(shí)現(xiàn)自適應(yīng)狀態(tài)的健康保障作用，恐懼消退在PTSD人群中表現(xiàn)出嚴(yán)重的障礙，即難以通過消退訓(xùn)練實(shí)現(xiàn)從高恐懼到低恐懼反應(yīng)的轉(zhuǎn)換，或習(xí)得的低恐懼反應(yīng)無法有效維持、高恐懼反應(yīng)不可控地復(fù)發(fā)等。恐懼消退障礙通過增加對(duì)正常行為的回避或排斥進(jìn)而加劇PTSD的核心癥狀，如情感障礙、社交回避和認(rèn)知失控，最終發(fā)展為難治性PTSD。因此，破解PTSD恐懼消退障礙的神經(jīng)機(jī)制和發(fā)展促進(jìn)恐懼消退的干預(yù)新策略有望為治療這類精神疾病提供全新的機(jī)會(huì)。
針對(duì)上述臨床治療難題，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院徐天樂教授團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院李偉廣研究員、上海市精神衛(wèi)生中心袁逖飛教授等，于2024年9月24日在國(guó)際醫(yī)學(xué)研究頂級(jí)期刊《Journal of Clinical Investigation》在線發(fā)表了題為“Stimulation of an entorhinal-hippocampal extinction circuit facilitates fear extinction in a post-traumatic stress disorder model”的研究論文，揭示了物理調(diào)控促進(jìn)PTSD恐懼消退治療的神經(jīng)環(huán)路新機(jī)制。該研究首先鑒定了一條前所未知的神經(jīng)環(huán)路：外側(cè)內(nèi)嗅皮層（LEC）→ 腹側(cè)海馬CA1（vCA1），并發(fā)現(xiàn)了該環(huán)路在恐懼消退中的關(guān)鍵作用。研究還發(fā)現(xiàn)，恐懼消退啟動(dòng)LEC → vCA1跨腦區(qū)協(xié)調(diào)低頻伽馬（low-γ）振蕩同步化這一內(nèi)源性電生理標(biāo)志物，進(jìn)一步利用臨床可及的深腦電刺激（deep brain stimulation, DBS）和非侵入性經(jīng)顱交流電刺激（transcranial alternating current stimulation, tACS）等手段靶向LEC → vCA1神經(jīng)環(huán)路，在小鼠模型上實(shí)現(xiàn)了顯著的恐懼消退增效，為PTSD等恐懼消退障礙的精準(zhǔn)治療提供了全新的理論基礎(chǔ)和臨床前研究證據(jù)。
徐天樂教授團(tuán)隊(duì)近年來專注于恐懼記憶動(dòng)態(tài)調(diào)控的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制研究，1）發(fā)現(xiàn)恐懼記憶消退后重現(xiàn)的新機(jī)制，并證明了恐懼記憶印跡可以被重新激活（Natl Sci Rev 2021）；2）發(fā)現(xiàn)恐懼記憶印跡和消退記憶印跡的可分離性，并揭示了恐懼記憶和消退記憶神經(jīng)元集群在“皮層間-皮層內(nèi)-皮層下”等不同層級(jí)之間相互作用與動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)換的神經(jīng)環(huán)路“模塊化”組織規(guī)律（Nat Commun 2022）；3）發(fā)現(xiàn)恐懼消退訓(xùn)練引起海馬-前額葉神經(jīng)環(huán)路可塑性的分子機(jī)制（Sci Adv 2018），并闡明了恐懼消退形成新記憶的動(dòng)態(tài)印跡網(wǎng)絡(luò)機(jī)制（Mol Psychiatry 2022）。這些發(fā)現(xiàn)為揭示記憶的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制提供了新證據(jù)，也為認(rèn)知和/或情感障礙相關(guān)腦疾病的神經(jīng)調(diào)控奠定了基礎(chǔ)。
在最新的研究中，徐天樂教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)利用多腦區(qū)在體電生理記錄發(fā)現(xiàn)，恐懼消退訓(xùn)練特異地招募了LEC → vCA1間的low-γ振蕩同步性。他們進(jìn)一步運(yùn)用c-Fos染色結(jié)合光纖記錄探究恐懼消退過程中vCA1不同中間神經(jīng)元的活性變化，發(fā)現(xiàn)vCA1 PV+神經(jīng)元在消退后期活性顯著上升，并介導(dǎo)了消退依賴的LEC → vCA1間的 low-γ振蕩同步電生理活動(dòng)。作者接著借助逆向跨單突觸示蹤、交叉遺傳學(xué)（intersectional genetics）、電生理等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)vCA1 PV+神經(jīng)元接收大量來自LEC 2a層的直接突觸輸入，在LEC以Sim1+扇形細(xì)胞為主，后者與vCA1 PV+神經(jīng)元形成興奮性單突觸。光和化學(xué)遺傳學(xué)操作揭示，這條神經(jīng)投射的激活和抑制可雙向調(diào)控恐懼消退記憶，并同時(shí)伴隨LEC-vCA1 low-γ振蕩同步性的增強(qiáng)和減弱。因此，LEC扇形細(xì)胞與vCA1 PV+神經(jīng)元之間的神經(jīng)連接通過協(xié)調(diào)low-γ同步化，調(diào)控恐懼消退。
為了指導(dǎo)臨床轉(zhuǎn)化，研究人員建立了DBS小鼠模型，發(fā)現(xiàn)給予vCA1腦區(qū)以low-γ DBS可顯著激活vCA1 PV+神經(jīng)元，促進(jìn)恐懼消退，且在DBS關(guān)閉一天后的消退提取階段仍然顯著。機(jī)制上發(fā)現(xiàn)，low-γ vCA1-DBS通過持續(xù)增強(qiáng)PV+神經(jīng)元活性，增加LEC-vCA1間的前饋抑制，進(jìn)而有效抑制vCA1的恐懼記憶印跡細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)恐懼消退增效。研究人員還在小鼠上開發(fā)了靶向LEC的tACS技術(shù)，同樣可提升恐懼消退。此外，研究人員應(yīng)用LEC-tACS對(duì)表現(xiàn)出明顯消退受損的PTSD小鼠模型進(jìn)行干預(yù)，顯示出長(zhǎng)效促進(jìn)消退和削弱恐懼的效果。因此，靶向LEC → vCA1環(huán)路的無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控也可實(shí)現(xiàn)恐懼消退增效，為PTSD的臨床治療帶來新希望（插圖）。
插圖：消退記憶的神經(jīng)環(huán)路振蕩特征及其靶向神經(jīng)調(diào)控策略
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院林澤杰博士研究生和上海市第一人民醫(yī)院麻醉科谷雪博士為該論文的共同第一作者。上海市精神衛(wèi)生中心的袁逖飛教授、復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院李偉廣研究員和上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院徐天樂教授為該論文的共同通訊作者。
該研究得到了科技創(chuàng)新2030—“腦科學(xué)與類腦研究”重大項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市各級(jí)項(xiàng)目的支持。該研究還得到了南方科技大學(xué)劉泉影教授、加拿大多倫多大學(xué)王路陽院士、美國(guó)德克薩斯大學(xué)休斯頓健康科學(xué)中心朱曦教授等的合作支持。
論文鏈接：https://doi.org/10.1172/JCI181095
