據(jù)統(tǒng)計(jì),，全球約有7.6%～9.4%的人群患有各種類型的自身免疫性疾病,。自身免疫性疾病難以治愈，一旦患病,，大多數(shù)患者需要長(zhǎng)期甚至終身服藥,，且部分疾病 （如狼瘡腎病）病情兇險(xiǎn),，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,，威脅患者生命安全。自身免疫病已經(jīng)成為除心血管疾病和癌癥外第三大慢性病,。我國(guó)自身免疫性疾病發(fā)病人數(shù)約8000萬(wàn)人,，患者基數(shù)龐大，且患者人群在逐年增加,。
自身免疫性疾病的一個(gè)重要驅(qū)動(dòng)因素是T細(xì)胞的過(guò)度激活或分化失衡,，例如CD4+T細(xì)胞趨向促炎的Th1/Th17細(xì)胞分化或Treg細(xì)胞抑制功能受損，然而T細(xì)胞如何調(diào)控自身免疫性疾病仍需要深入研究,。吳學(xué)鋒團(tuán)隊(duì)聚焦自身免疫性疾病中T細(xì)胞的功能和機(jī)制,，尤其是細(xì)胞器穩(wěn)態(tài)和應(yīng)激反應(yīng)對(duì)Treg細(xì)胞的功能調(diào)控，近年來(lái)取得一系列研究成果：發(fā)現(xiàn)并鑒定Treg細(xì)胞異質(zhì)性的標(biāo)志物CD177（Nature Communications,，2021）,，揭示在內(nèi)吞過(guò)程中晚期內(nèi)體和溶酶體的融合（Cell Reports, 2022）及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)通過(guò)活性氧ROS（Journal of Clinical Investigation, 2024）調(diào)控Treg細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和抑制功能的機(jī)制,。
2024年11月20日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所吳學(xué)鋒團(tuán)隊(duì)在Science Advances雜志在線發(fā)表題為“Pseudokinase STK40 promotes Th1 and Th17 cell differentiation by targeting FOXO transcription factors”的研究論文,，研究揭示了絲氨酸/蘇氨酸激酶40（Serine/Threonine Kinase 40,，STK40）在調(diào)控Th1和Th17細(xì)胞的分化，介導(dǎo)炎癥和自身免疫疾病進(jìn)展中的重要功能,。
CD4+輔助性T（T helper, Th）細(xì)胞分化的失調(diào)導(dǎo)致炎癥和自身免疫性疾病的發(fā)生,，而調(diào)控Th細(xì)胞分化的分子網(wǎng)絡(luò)仍未被完全揭示。FOXO轉(zhuǎn)錄因子家族在Th1和Th17細(xì)胞分化中發(fā)揮至關(guān)重要的作用,。假激酶是一類具有激酶同源結(jié)構(gòu)域但缺乏催化活性的蛋白,。近期研究顯示，假激酶STK40作為支架蛋白協(xié)助E3泛素連接酶與底物蛋白結(jié)合從而促進(jìn)蛋白的泛素化和降解,，并在調(diào)控細(xì)胞分化中發(fā)揮重要作用,。團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)， STK40在T細(xì)胞經(jīng)抗CD3/CD28抗體刺激后表達(dá)上調(diào),，提示STK40在活化的T細(xì)胞中發(fā)揮作用,，而STK40是否及如何調(diào)控T細(xì)胞分化未知。
研究團(tuán)隊(duì)利用條件性敲除小鼠,，發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞敲除STK40不影響T細(xì)胞穩(wěn)態(tài),，但抑制Th1和Th17細(xì)胞體外分化。造模實(shí)驗(yàn)顯示,，T細(xì)胞中特異性STK40敲除小鼠的DSS誘導(dǎo)的急性腸炎和 T細(xì)胞介導(dǎo)的慢性腸炎癥狀顯著減輕,，并對(duì)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（Experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）更為抵抗,。流式分析顯示,，STK40敲除顯著降低結(jié)腸固有層（對(duì)腸炎模型）或中樞神經(jīng)系統(tǒng)（對(duì)EAE模型）中Th1和Th17細(xì)胞分化。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)RNAseq發(fā)現(xiàn)STK40調(diào)控FOXO轉(zhuǎn)錄因子,。研究團(tuán)隊(duì)接著證明STK40通過(guò)促進(jìn)E3泛素連接酶COP1與FOXO4結(jié)合,，介導(dǎo)FOXO4蛋白K48鏈接泛素化及通過(guò)蛋白酶體降解。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)敲除STK40的Th1細(xì)胞中FOXO4蛋白水平上調(diào),，而抑制FOXO4可恢復(fù)STK40缺失導(dǎo)致的Th1細(xì)胞分化受損,。此外，STK40則通過(guò)促進(jìn)COP1介導(dǎo)的FOXO1蛋白K48鏈接泛素化和降解調(diào)控Th17細(xì)胞的分化,。
綜上所述,，這些研究闡明了STK40在Th1和Th17細(xì)胞分化中的關(guān)鍵調(diào)控作用，進(jìn)一步完善了 Th1 和 Th17 細(xì)胞分化調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的分子基礎(chǔ),，有望為自身免疫疾病的治療提供有效的靶點(diǎn),。
研究模式圖：STK40協(xié)助COP1介導(dǎo)的FOXO蛋白K48鏈接泛素化及降解，調(diào)控Th1和Th17細(xì)胞分化,，促進(jìn)炎癥和自身免疫性疾病進(jìn)展,。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所2021級(jí)博士生（碩博）陶櫟簫是本研究論文的第一作者,。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所吳學(xué)鋒研究員、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院張婷主任醫(yī)師和上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院廖兵副研究員為共同通訊作者,。上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院金穎教授提供大力支持,。本研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金,、上海市科委項(xiàng)目,、上海市地方高水平高校創(chuàng)新研究團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目和上海市細(xì)胞穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)與人類疾病前沿科學(xué)中心,，以及上海市免疫學(xué)研究所及上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院公共技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物科學(xué)部的支持,。
吳學(xué)鋒研究員聯(lián)合張婷主任醫(yī)師依托上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院-醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院聯(lián)合招聘和培養(yǎng)博士后，將就腸道微生態(tài)-腸道免疫與炎癥性腸病的發(fā)病機(jī)制展開(kāi)基礎(chǔ)和臨床交叉研究,，期待志同道合的青年才俊加入團(tuán)隊(duì),，共同探索，解決重要臨床科學(xué)問(wèn)題,。
文章鏈接：Pseudokinase STK40 promotes TH1 and TH17 cell differentiation by targeting FOXO transcription factors | Science Advances
