2025年2月7日，基礎醫(yī)學院方超教授課題組聯(lián)合附屬同仁醫(yī)院普外科孫鵬主任團隊合作在《Nature Communications》上發(fā)表題為“A multistage drug delivery approach for colorectal primary tumors and lymph node metastases”的研究論文。該研究建立了一種多級（multistage）藥物遞送新方法，突破了納米藥物難以同時有效治療腫瘤（結直腸癌）原發(fā)灶和轉移淋巴結的瓶頸問題,。
結直腸癌是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，淋巴結轉移嚴重影響患者預后,。手術治療雖可同時切除原發(fā)灶和轉移淋巴結,，然而，由于缺乏可靠的淋巴成像和轉移灶鑒定方法,，淋巴結清掃不完全會導致疾病復發(fā),，過度清掃則會損害腫瘤周圍的淋巴組織，導致免疫系統(tǒng)功能障礙,，增加術后并發(fā)癥風險,。建立可同時治療原發(fā)腫瘤及淋巴結轉移的新方法具有重要研究價值和臨床意義。
納米遞藥系統(tǒng)可通過增強的滲透和滯留（EPR）效應將藥物特異性地遞送至實體瘤原發(fā)灶,，如美國FDA批準的首個癌癥治療納米藥物 — 阿霉素脂質體（Doxil）,。然而，現(xiàn)有遞送系統(tǒng)通常粒徑較大（~ 100 nm），在腫瘤原發(fā)灶中有較好積聚,，卻很難滲透進入轉移淋巴結,。粒徑較小（< 50 nm）的納米載體雖可滲透進入轉移淋巴結,，如雙方團隊前期合作報道的用于淋巴結轉移灶靶向和光熱治療的酞菁納米膠束（Nano-Micro Lett, 2021, 13:145, 正封面論文）,，卻對原發(fā)腫瘤的靶向性不佳。
針對這一難題,，研究者們創(chuàng)新性地開發(fā)了一種酶響應脂質體系統(tǒng)（DMSN@Pla-Lipo,，160 nm），其內(nèi)水腔包封有載阿霉素（模型藥物）的小粒徑納米粒（DMSN,，40 nm）,，脂質體膜由包含對結直腸腫瘤高表達的分泌型磷脂酶A2（sPLA2）敏感的磷脂成分（DPPG等）組成。在荷原位結直腸腫瘤小鼠中,，DMSN@Pla-Lipo通過EPR效應集聚在腫瘤原發(fā)灶中（第1級遞送）,。sPLA2水解DPPG等酶敏感磷脂，誘導脂質體膜通透性增加,，觸發(fā)DMSN從脂質體中快速釋放,，遞藥系統(tǒng)粒徑“由大（160 nm）變小（40 nm）”,，增強在原發(fā)腫瘤中的滲透,，高效抑制原發(fā)腫瘤生長，小粒徑DMSN亦可通過腫瘤淋巴管高效滲透進入轉移淋巴結中（第2級遞送）,，清除淋巴結中的轉移腫瘤細胞,。研究發(fā)現(xiàn)，荷瘤小鼠肝,、脾,、肺、腎等重要器官的轉移也得到完全抑制,，這一效應與該多級遞藥系統(tǒng)顯著抑制轉移淋巴結中與結直腸癌轉移相關的TGF-β,、Wnt和Hippo等信號通路有關。未處理組小鼠在第32天前全部死亡（中位生存期26天）,，而經(jīng)DMSN@Pla-Lipo治療后,，80%小鼠存活時間超過90天，取得了很好的治療效果,。
該研究建立了一種通過多級藥物遞送治療結腸原發(fā)腫瘤及其轉移淋巴結的新方法,，可為腫瘤靶向遞藥系統(tǒng)的基礎和臨床轉化研究提供新的理論思路和指導?；A醫(yī)學院方超教授,、附屬同仁醫(yī)院普外科孫鵬主任為該論文共同通訊作者,，上海交通大學醫(yī)學院博士畢業(yè)生袁一航、附屬同仁醫(yī)院普外科林泉君主治醫(yī)師為共同第一作者,。
研究工作獲國家自然科學基金,、上海市科委和上海市衛(wèi)生健康委基金項目的資助，并得到上海中醫(yī)藥大學陳紅專教授,、紐約州立大學布法羅分校Jonathan Lovell教授,、遵義醫(yī)科大學袁澤利教授等合作支持。
