2025年2月7日，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院方超教授課題組聯(lián)合附屬同仁醫(yī)院普外科孫鵬主任團(tuán)隊(duì)合作在《Nature Communications》上發(fā)表題為“A multistage drug delivery approach for colorectal primary tumors and lymph node metastases”的研究論文。該研究建立了一種多級（multistage）藥物遞送新方法，突破了納米藥物難以同時(shí)有效治療腫瘤（結(jié)直腸癌）原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的瓶頸問題。
結(jié)直腸癌是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移嚴(yán)重影響患者預(yù)后。手術(shù)治療雖可同時(shí)切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，然而，由于缺乏可靠的淋巴成像和轉(zhuǎn)移灶鑒定方法，淋巴結(jié)清掃不完全會(huì)導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)，過度清掃則會(huì)損害腫瘤周圍的淋巴組織，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能障礙，增加術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。建立可同時(shí)治療原發(fā)腫瘤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的新方法具有重要研究價(jià)值和臨床意義。
納米遞藥系統(tǒng)可通過增強(qiáng)的滲透和滯留（EPR）效應(yīng)將藥物特異性地遞送至實(shí)體瘤原發(fā)灶，如美國FDA批準(zhǔn)的首個(gè)癌癥治療納米藥物 — 阿霉素脂質(zhì)體（Doxil）。然而，現(xiàn)有遞送系統(tǒng)通常粒徑較大（~ 100 nm），在腫瘤原發(fā)灶中有較好積聚，卻很難滲透進(jìn)入轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。粒徑較小（< 50 nm）的納米載體雖可滲透進(jìn)入轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，如雙方團(tuán)隊(duì)前期合作報(bào)道的用于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶靶向和光熱治療的酞菁納米膠束（Nano-Micro Lett, 2021, 13:145, 正封面論文），卻對原發(fā)腫瘤的靶向性不佳。
針對這一難題，研究者們創(chuàng)新性地開發(fā)了一種酶響應(yīng)脂質(zhì)體系統(tǒng)（DMSN@Pla-Lipo，160 nm），其內(nèi)水腔包封有載阿霉素（模型藥物）的小粒徑納米粒（DMSN，40 nm），脂質(zhì)體膜由包含對結(jié)直腸腫瘤高表達(dá)的分泌型磷脂酶A2（sPLA2）敏感的磷脂成分（DPPG等）組成。在荷原位結(jié)直腸腫瘤小鼠中，DMSN@Pla-Lipo通過EPR效應(yīng)集聚在腫瘤原發(fā)灶中（第1級遞送）。sPLA2水解DPPG等酶敏感磷脂，誘導(dǎo)脂質(zhì)體膜通透性增加，觸發(fā)DMSN從脂質(zhì)體中快速釋放，遞藥系統(tǒng)粒徑“由大（160 nm）變小（40 nm）”，增強(qiáng)在原發(fā)腫瘤中的滲透，高效抑制原發(fā)腫瘤生長，小粒徑DMSN亦可通過腫瘤淋巴管高效滲透進(jìn)入轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中（第2級遞送），清除淋巴結(jié)中的轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，荷瘤小鼠肝、脾、肺、腎等重要器官的轉(zhuǎn)移也得到完全抑制，這一效應(yīng)與該多級遞藥系統(tǒng)顯著抑制轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中與結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的TGF-β、Wnt和Hippo等信號通路有關(guān)。未處理組小鼠在第32天前全部死亡（中位生存期26天），而經(jīng)DMSN@Pla-Lipo治療后，80%小鼠存活時(shí)間超過90天，取得了很好的治療效果。
該研究建立了一種通過多級藥物遞送治療結(jié)腸原發(fā)腫瘤及其轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的新方法，可為腫瘤靶向遞藥系統(tǒng)的基礎(chǔ)和臨床轉(zhuǎn)化研究提供新的理論思路和指導(dǎo)。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院方超教授、附屬同仁醫(yī)院普外科孫鵬主任為該論文共同通訊作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士畢業(yè)生袁一航、附屬同仁醫(yī)院普外科林泉君主治醫(yī)師為共同第一作者。
研究工作獲國家自然科學(xué)基金、上海市科委和上海市衛(wèi)生健康委基金項(xiàng)目的資助，并得到上海中醫(yī)藥大學(xué)陳紅專教授、紐約州立大學(xué)布法羅分校Jonathan Lovell教授、遵義醫(yī)科大學(xué)袁澤利教授等合作支持。
