第九人民醫(yī)院 輔助生殖科 吳鈴

人類的成熟卵子與正常精子結(jié)合形成受精卵，啟動(dòng)后續(xù)胚胎發(fā)育，并逐步分化出各種器官及組織。因此，成熟的卵子是生殖及生命誕生的基礎(chǔ)，卵子和精子的結(jié)合是生命的起源。

圖1：卵子和精子結(jié)合瞬間模擬圖（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）

自1978年第一例試管嬰兒誕生以來，全球數(shù)百萬計(jì)的夫妻借助輔助生殖技術(shù)得到了自己的孩子。然而，越來越多不孕女性接受多次輔助生殖治療后，始終無法獲得成熟的卵子，被扣上卵子成熟障礙的帽子。她們常常痛苦不堪，像抓住救命稻草一樣地求助醫(yī)生： 醫(yī)生，幫幫我吧！沒有成熟的卵子，我還有救嗎？

一、“瓜熟蒂落”有多重要？

首先我們來了解下什么是卵子成熟障礙呢？卵子成熟障礙是指體外受精技術(shù)的促排卵過程中，在排卵前數(shù)小時(shí)，優(yōu)勢(shì)卵泡中卵母細(xì)胞無法恢復(fù)減數(shù)分裂，從而導(dǎo)致無法獲得成熟的卵子，即稱為卵子成熟障礙。因無法得到成熟的卵子，進(jìn)而無法進(jìn)行后續(xù)的體外授精等過程，最終導(dǎo)致試管嬰兒失敗。從細(xì)胞核成熟的角度，根據(jù)卵子減數(shù)分裂阻滯在不同的時(shí)期將卵子成熟障礙綜合癥分為生發(fā)泡期阻滯、第一次減速分裂中期阻滯和混合型阻滯。

生發(fā)泡期阻滯：生發(fā)泡期的卵母細(xì)胞沒有恢復(fù)減數(shù)分裂，將顆粒膜細(xì)胞去掉后可以看到明顯的生發(fā)泡，其內(nèi)可見明顯核仁。生發(fā)泡期阻滯即卵子發(fā)育阻滯在生發(fā)泡階段。（圖2左）

第一次減速分裂中期阻滯：生發(fā)泡破裂后，卵子進(jìn)入第一次減速分裂中期，第一次減速分裂中期的卵母細(xì)胞，沒有排出第一極體，顆粒細(xì)胞也擴(kuò)散的不好。（圖2中）

混合阻滯：即以上兩種均有。

卵母細(xì)胞核的成熟是卵子成熟的關(guān)鍵，在形態(tài)學(xué)上主要表現(xiàn)為生發(fā)泡的破裂消失，第一次減數(shù)分裂完成，第一極體的排出，即第二次減速分裂中期卵子形成（圖2右）。只有第二次減速分裂中期卵屬于成熟卵，才可以和精子結(jié)合，排出第二極體，成為受精卵。

卵子正常受精并能順利完成其后的胚胎發(fā)育，不僅依賴于核的成熟，胞質(zhì)的成熟也非常重要。因此，卵母細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)成熟是體外受精和早期胚胎發(fā)育所依賴的。通常，卵細(xì)胞質(zhì)的成熟緊隨著核成熟，但較之核成熟，卵細(xì)胞質(zhì)的成熟更難以定義和檢測(cè)，往往從胞質(zhì)內(nèi)細(xì)胞器的分布以及卵子蛋白質(zhì)的合成和基因表達(dá)等方面進(jìn)行分析。

圖2：各期卵子形態(tài)

為了給受精提供良好條件，卵細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)也會(huì)發(fā)生改變。發(fā)育早期的卵子卵細(xì)胞膜相對(duì)較光滑，在發(fā)育過程中卵膜表面的皺褶逐漸增多。卵細(xì)胞膜表面的微絨毛分布均勻并深入透明帶內(nèi)，與顆粒細(xì)胞形成橋粒連接從而起到傳遞物質(zhì)和交換信息的作用。

由此可見，一枚成熟卵子的發(fā)育，需要卵細(xì)胞核、胞質(zhì)、胞膜均達(dá)到成熟，才能為后來的受精和胚胎的發(fā)育做好準(zhǔn)備。除了具備這些先決條件外，卵子的成熟還需要其他眾多生長(zhǎng)因子和激素的有序調(diào)節(jié)，涉及很多分子機(jī)制。

二、想要“瓜熟蒂落”，我們醫(yī)生能做哪些？

面對(duì)卵子成熟障礙，臨床醫(yī)生能做哪些呢？如果第一次取卵發(fā)現(xiàn)卵子成熟障礙，下次可以改變促排卵方案，可能您的身體對(duì)本次的促排方案并不是很適應(yīng)，換一個(gè)方案也許就有所改觀，在第九人民醫(yī)院也有不少外院發(fā)現(xiàn)卵子成熟障礙以后，來了九院換了方案就順利獲得了成熟卵子，最終懷孕的病友。或者是因?yàn)槟旧矶嗄衣殉簿C合征，由于體內(nèi)高雄激素的作用，導(dǎo)致卵巢皮質(zhì)內(nèi)多個(gè)小卵泡發(fā)育停滯在不成熟階段，B超檢查提示竇狀卵泡數(shù)增多，如果常規(guī)促排卵困難，未成熟卵體外成熟技術(shù)可在體外克服卵子成熟障礙以獲得成功妊娠。

三、面對(duì)卵子成熟障礙，實(shí)驗(yàn)室能做什么呢？

目前實(shí)驗(yàn)室具有相對(duì)完善的體外成熟培養(yǎng)技術(shù)，如果取出來發(fā)現(xiàn)卵子是生卵，那么實(shí)驗(yàn)室常規(guī)按照卵子成熟障礙進(jìn)行體外培養(yǎng)，待卵子體外培養(yǎng)成熟后進(jìn)行之后的授精和胚胎培養(yǎng)操作，通過生卵體外培養(yǎng)最終獲得成功妊娠的例子也不在少數(shù)。

但是如果是基因缺陷造成的卵母細(xì)胞成熟障礙，恐怕就無法獲得成熟卵母細(xì)胞了，決定卵母細(xì)胞成熟發(fā)育的基因很多，臨床上目前還無法一一檢出。近期的研究中，已經(jīng)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)一些對(duì)卵母細(xì)胞成熟調(diào)控的基因，涉及到卵母細(xì)胞的成熟障礙。第一種是TUBB8,靈長(zhǎng)類動(dòng)物中卵子特異表達(dá)的蛋白，由2016年我院匡主任團(tuán)隊(duì)和復(fù)旦大學(xué)王磊團(tuán)隊(duì)合作發(fā)現(xiàn)，參與紡錘體的組裝，是一種常染色體顯性遺傳疾病，其有害突變可導(dǎo)致卵母細(xì)胞紡錘體組裝嚴(yán)重缺陷，從而導(dǎo)致第一次減速分裂中期阻滯，TUBB8突變可以解釋約30%的卵子第一次減速分裂中期阻滯，這表明遺傳因素在該疾病中的重要作用。歷經(jīng)2年，原班合作團(tuán)隊(duì)再次發(fā)現(xiàn)卵子成熟障礙新基因，PATL2的純合突變或者復(fù)雜合突變導(dǎo)致卵子生發(fā)泡期阻滯，約占所有生發(fā)泡期阻滯的30%。以上突變目前無法治療，且自卵受孕的幾率很小，經(jīng)過基因檢測(cè)以及專業(yè)的遺傳咨詢醫(yī)生分析確診后，一般建議供卵。

如上所述，卵母細(xì)胞成熟調(diào)控過程復(fù)雜，涉及卵母細(xì)胞的減數(shù)分裂、增殖、蛋白質(zhì)功能、表觀遺傳等多個(gè)步驟和機(jī)制，有待研究者們繼續(xù)深入研究。

所以，如果有卵子成熟障礙困惑的朋友看到，請(qǐng)記得一定要找我們專業(yè)的團(tuán)隊(duì)幫您評(píng)估，希望您能早日瓜熟蒂落，抱得子歸！