胸科醫(yī)院 腫瘤學 馬麗芳

自從弗朗西斯·克里克和詹姆斯·沃森于1953年發(fā)現(xiàn)生命遺傳密碼—DNA(脫氧核糖核酸)雙螺旋結(jié)構(gòu)以來，分子生物學的發(fā)展進入了一個蓬勃發(fā)展的新時代。

表觀遺傳是研究在DNA序列不改變的情況下，基因的表達與功能如何改變，并產(chǎn)生可遺傳的信息。例如，長頸鹿進化出長頸是由于它們長期以高大樹木上的樹葉為食的結(jié)果，這一后天獲得的優(yōu)勢再由后代繼承傳遞下去。長頸鹿的這種因環(huán)境而改變的性狀即是表觀遺傳學的體現(xiàn)。

如果將DNA比作是生命信息這所深宅大院里面的主人，那么表觀遺傳就是這位主人的裝扮，RNA(脫氧核糖核酸)就是傳遞信息的仆人，RNA甲基化修飾又是仆人的裝扮。而N6-甲基腺苷（m6A）修飾 約占到RNA甲基化修飾的80%。可見，仆人是多么喜歡m6A這套裝扮啊。m6A這套裝扮中，需要三種蛋白，分別稱之為“寫入”蛋白、“擦除”蛋白和“識別”蛋白。將甲基化基團添加到RNA分子上，添加甲基化基團的蛋白質(zhì)被稱為“寫入”蛋白，如METTL3、METTL14 和WTAP等。“寫入”蛋白就好比是m6A這種裝扮中底妝時會用到的潔面乳、潤膚液、面霜和底粉等。而擦除甲基化基團的蛋白質(zhì)被稱為“擦除”蛋白，如FTO和ALKBH5等。“擦除”蛋白則如卸妝時用到的卸妝乳、卸妝油和卸妝水等。要使得甲基化能夠產(chǎn)生一定的生物學效應，就必須有“識別”蛋白質(zhì)來識別這種變化并與之相結(jié)合，如YTHDF1、YTHDF2和YTHDF3等。“識別”蛋白猶如m6A裝扮中定妝時用到的定妝粉。經(jīng)過m6A甲基化的一番精心打扮，仆人就變得膚若凝脂。

m6A甲基化修飾可以調(diào)節(jié)基因的表達和關(guān)閉，與癌癥、衰老、老年癡呆、神經(jīng)性疾病、胚胎發(fā)育遲緩等許多疾病密切相關(guān)，一旦參與m6A修飾的這些酶類出現(xiàn)異常，就會引起一系列疾病。m6A甲基化修飾本來是可以將仆人打扮得清新脫俗，但若其中的“潔面乳”、“面霜”、“定妝水”、“卸妝乳”等蛋白發(fā)生了變異，那么仆人就會深受其毒害，由美麗、善良變得丑陋、陰暗，由人見人愛變得面目可憎。

目前已有研究表明METTL3在肝癌中表達上調(diào)，會促進肝癌細胞的生長、存活與侵襲，并且METTL3介導的m6A修飾在哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中也具有重要作用。FTO基因表達異常則會引起急性髓細胞白血病等。ALKBH5的高表達預示著膠質(zhì)母細胞瘤病人的預后可能不良。m6A甲基化修飾在生命過程中扮演著十分重要的調(diào)控作用。

隨著研究的不斷深入和先進技術(shù)的開發(fā)與應用，m6A甲基化修飾調(diào)控基因表達的生物學過程與機制一定會更加清楚。