頭頸鱗癌是頜面部最常見的惡性腫瘤，病變造成疼痛、言語和吞咽障礙，甚至威脅生命。近20年頭頸鱗癌診療技術(shù)不斷發(fā)展，但5年生存率僅有50-60%，且術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和放化療耐受的問題尚未解決，由此造成的多器官功能障礙是患者死亡的主要原因，也是長久以來腫瘤治療面臨的巨大挑戰(zhàn)。
近日，張志愿院士博士后和研究生團(tuán)隊(duì)在張?jiān)菏恐笇?dǎo)下，在前期干擾素α誘導(dǎo)頭頸鱗癌免疫抑制的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步通過lncRNA測序篩選首次鑒定并命名了全新的干擾素誘導(dǎo)的長鏈非編碼RNA，lncMX1-215。研究發(fā)現(xiàn)干擾素α通過p-Stat1轉(zhuǎn)錄激活lncMX1-215表達(dá)，而lncMX1-215直接結(jié)合組蛋白乙酰化酶GCN5，妨礙其與H3K27結(jié)合，阻止H3K27乙酰化開放免疫檢查點(diǎn)PD-L1和Galectin-9的轉(zhuǎn)錄。將長鏈非編碼RNA，腫瘤免疫逃逸和表觀遺傳修飾有機(jī)結(jié)合在一起，結(jié)果對于明確腫瘤免疫微環(huán)境形成的機(jī)制，克服當(dāng)前治療局限性，提高免疫治療的應(yīng)答，乃至頭頸鱗癌的療效具有重要意義。
研究成果2020年以“A novel IFNα-induced long noncoding RNA negatively regulates immunosuppression by interrupting H3K27 acetylation in head and neck squamous cell carcinoma”為題發(fā)表在腫瘤研究領(lǐng)域TOP10期刊《分子癌癥》（Molecular Cancer，IF:15.302）。該研究成果首次揭示了頭頸鱗癌細(xì)胞中突變型p53/NF-YA復(fù)合體對lincRNA-p21的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。LincRNA-p21阻斷JAK2/STAT3信號傳導(dǎo)，在頭頸鱗癌的進(jìn)展中作為腫瘤抑制因子發(fā)揮作用的新機(jī)制。進(jìn)一步完善了突變型p53對lincRNA-p21的調(diào)控模式，加深了對p53突變獲能機(jī)制的理解，發(fā)表來被學(xué)術(shù)同行引用并高度評價(jià)。
圖1：頭頸鱗癌中IFNα誘導(dǎo)的lncMX1-215表達(dá)依賴于p-stat1。（a）200 ng/ml干擾素α處理24小時(shí)后，Cal27和HN30細(xì)胞進(jìn)行l(wèi)ncRNA測序；（b、c）干擾素α處理后，相對ENST0000486275表達(dá)水平；（d）RACE分析鑒定lncMX1-215；（e）FISH分析lncMX1-215的細(xì)胞中的分布；（f）lncMX1-215的亞細(xì)胞分布；（g）在HNSCC細(xì)胞系和正常口腔角質(zhì)形成細(xì)胞中檢測到lncMX1-215表達(dá)；（h）lncMX1-215啟動子區(qū)域中的結(jié)合位點(diǎn)和stat1 motif。
圖2：lncMX1-215通過阻斷乙酰化抑制頭頸鱗癌免疫抑制形成機(jī)制模式圖
張?jiān)菏繄F(tuán)隊(duì)多年來致力于頭頸鱗癌的發(fā)病機(jī)制及腫瘤標(biāo)志物指導(dǎo)個(gè)體化精準(zhǔn)治療的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)與臨床研究。團(tuán)隊(duì)在2019年于《Molecular Cancer》（IF=15.302）上發(fā)表題為“p53-targeted lincRNA-p21 acts as a tumor suppressor by inhibiting JAK2/STAT3 signaling pathways in head and neck squamous cell carcinoma”的研究論文。
張?jiān)菏康牟┦垦芯可R海龍、碩士研究生常涵月為2020年論文共同第一作者，張?jiān)菏康牟┦亢蠼鹗绶肌⒖谇活^頸腫瘤科主任醫(yī)師胡鏡宙為論文共同通訊作者。
論文鏈接：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-019-1123-y
張?jiān)菏康牟┦亢蠼鹗绶肌⒖谇活^頸腫瘤科副主任醫(yī)師楊溪為2019年論文共同第一作者，張?jiān)菏俊ⅠR海龍博士為論文共同通訊作者。研究得到了國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目和中國博士后科學(xué)基金項(xiàng)目的資助。
論文鏈接：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-019-0993-3
上海交通大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院
學(xué)科科研辦供稿
