日前，我院口腔外科鄭凌艷課題組聯(lián)合口腔微生態(tài)與系統(tǒng)性疾病實驗室在國際權威期刊《細胞代謝》（《Cell Metabolism》, JCR、中科院1區(qū)，IF=29）發(fā)表了文章《組蛋白乙酰轉移酶6A介導CD4+T細胞糖代謝重編程影響自身免疫疾病（Lysine acetyltransferase 6A maintains CD4+ T cell response via epigenetic reprogramming of glucose metabolism in autoimmunity）》，原創(chuàng)性挖掘了介導免疫細胞糖代謝重編程的全新表觀遺傳分子，為口頜面自身免疫疾病患者的診斷和治療提供新思路。
該論文由口腔外科鄭凌艷主任醫(yī)師擔任通訊作者，口腔外科規(guī)培醫(yī)師傅稼耀、原我院研究生黃士佳、口腔外科副主任醫(yī)師王保利為共同第一作者。該研究在國家自然科學基金、中國博士后科學基金、上海市科委揚帆計劃、上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院樣本庫、九院-上科大交叉項目等項目資助下進行。
自身免疫疾病是由免疫細胞自發(fā)性激活導致的一大類疾病。部分典型的自身免疫疾病，包括舍格倫綜合征（Sjogren’Syndrome, SS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和自免疫性周圍神經(jīng)炎等均存在一系列口頜面癥狀，受到口腔臨床醫(yī)生的密切關注。研究團隊長期關注于T細胞代謝穩(wěn)態(tài)在此類疾病中的作用（如Fu et al. journal of autoimmunity. 2020.等），并在近期將目光關注到表觀遺傳調控失衡對T細胞糖脂代謝的潛在影響，以進一步探明驅動CD4+T細胞異常免疫應答，誘發(fā)自身免疫疾病的分子調控網(wǎng)絡。
在九院樣本庫項目指導下，研究團隊構建了較大規(guī)模的SS患者臨床樣本庫，收集相關數(shù)據(jù)。其中，團隊比對了SS患者的外周血中各類淋巴細胞亞型的表觀遺傳分子表達，發(fā)現(xiàn)名為組蛋白乙酰轉移酶6A (Lysine acetyltransferase 6A，KAT6A)的表觀遺傳分子與CD4+T細胞的浸潤密切相關。通過構建KAT6A特異性敲除的轉基因小鼠，發(fā)現(xiàn)KAT6A的缺失抑制了CD4+T細胞的過度增殖和異常分化，并能一定程度上緩解了自身免疫性組織器官損傷。細胞層面，團隊通過RNA-seq、靶向代謝組學、C13同位素代謝流檢測等方法，發(fā)現(xiàn)KAT6A主要影響了CD4+T細胞的糖代謝，進而調控細胞的免疫應答。分子機制上，申請人通過ChIP-seq、ATAC-seq和RNA-seq進行多組學聯(lián)合分析，發(fā)現(xiàn)KAT6A影響了多個糖代謝基因（如Hk2、Pkm、Ldha、Tpi1等）啟動子H3K9ac和H3K27ac的組蛋白乙酰化豐度，從而決定相關基因的轉錄活性。最后，團隊通過KAT6A的小分子抑制劑對數(shù)個自身免疫疾病模型進行干預，在動物模型中探討了相關靶向治療的潛在應用價值。綜上，本研究從分子機制角度挖掘了調控免疫細胞糖代謝重編程的全新表觀遺傳分子，為后續(xù)自身免疫疾病發(fā)病機理研究和治療提供新的方向。
（供稿：黃棟）
