小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一種侵襲性最強(qiáng)、致死率最高的肺癌亞型，約占肺癌病例的14%，全球每年約25萬人患病，死亡高達(dá)20萬。80-85%的患者在就診時(shí)既已出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移，因此，以鉑類藥物為主的化療是SCLC治療的主要手段。SCLC患者早期往往對于化療比較敏感，但絕大部分患者最終都會復(fù)發(fā)，中位生存時(shí)間僅7～10個(gè)月，5年生存率僅6.2%。
腫瘤干樣細(xì)胞（CSLCs）是導(dǎo)致SCLC化療耐藥和腫瘤復(fù)發(fā)的根本原因。干細(xì)胞通過對稱分裂和不對稱分裂的方式實(shí)現(xiàn)動態(tài)平衡。干細(xì)胞不對稱分裂產(chǎn)生一個(gè)干細(xì)胞和一個(gè)分化細(xì)胞，以此維持干性；對稱分裂可產(chǎn)生兩個(gè)干細(xì)胞，以應(yīng)對發(fā)育或損傷修復(fù)過程中細(xì)胞大量增殖的需求。研究發(fā)現(xiàn)在放療和化療等應(yīng)激狀態(tài)下，CSLCs會從不對稱分裂轉(zhuǎn)換成對稱分裂模式，致使治療后CSLCs擴(kuò)增并導(dǎo)致腫瘤耐藥和復(fù)發(fā)。但其調(diào)控機(jī)制仍不清楚。
5月12日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院組織胚胎與遺傳發(fā)育學(xué)系黃雷課題組聯(lián)合中南大學(xué)附屬湘雅醫(yī)院胡成平團(tuán)隊(duì)在國際知名期刊Advanced Science上發(fā)表了題為PP2A Promotes the Symmetric Division of MUC1-Dominant Cancer Stem-Like Cells in Small Cell Lung Cancer的研究論文。在該研究中，研究人員系統(tǒng)深入地解析了MUC1-PP2A通過切換對稱分裂而喚醒CSLCs擴(kuò)增的新機(jī)制，為MUC1陽性SCLC的治療提供了新的思路和策略。
在該研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)重要腫瘤標(biāo)志物黏蛋白1（MUC1）在SCLC中高表達(dá)，并與患者預(yù)后不良相關(guān)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)MUC1在細(xì)胞周期的G2/M期的高表達(dá)并促進(jìn)了SCLC中CSLC的對稱分裂和擴(kuò)增。通過KEGG分析、免疫共沉淀質(zhì)譜分析以及GO分析篩選，發(fā)現(xiàn)參與細(xì)胞中期調(diào)控的蛋白磷酸酶2A（PP2A）。在機(jī)制研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，MUC1與PP2A相互作用并增強(qiáng)了PP2A的活性，進(jìn)一步利用磷酸化芯片發(fā)現(xiàn)PP2A通過抑制PKCζ的活性，最終降低了NUMB的磷酸化。NUMB磷酸化的減少促進(jìn)了CSLC的對稱分裂，從而使CSLC數(shù)量增加。當(dāng)用依托泊甙治療細(xì)胞時(shí)，發(fā)現(xiàn)MUC1-PP2A-PKCζ-NUMB信號通路被激活，同時(shí)出現(xiàn)CSLCs擴(kuò)增和耐藥。而利用抑制劑或基因敲除等策略抑制MUC1/PP2A信號，則可有效抑制CSLCs擴(kuò)增，增強(qiáng)SCLC細(xì)胞和移植瘤對依托泊甙的敏感性。此外，研究人員還利用臨床腫瘤組織驗(yàn)證了MUC1-PP2A-PKCζ-NUMB信號通路的調(diào)控規(guī)律。
總之，該研究揭示了MUC1通過增強(qiáng)PP2A活性，降低PKCζ磷酸化水平，繼而下調(diào)NUMB磷酸化，從而喚醒CSLCs轉(zhuǎn)向?qū)ΨQ分裂模式，最終導(dǎo)致CSLCs擴(kuò)增的新機(jī)制；為MUC1陽性的SCLC治療提供了新的思路和策略。
該項(xiàng)研究是黃雷課題組在腫瘤干細(xì)胞調(diào)控及靶向治療方面又一重要發(fā)現(xiàn)，該課題組之前的研究發(fā)表于Oncogenesis (2019)，Signal Transduction and Targeted Therapy（2021），Oncogene（2022）及Cell Death & Disease（2022）。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院李昇澤博士，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院董欣然博士，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院高珂星碩士，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院王奕洋博士和中南大學(xué)附屬湘雅醫(yī)院李敏教授為該論文的共同第一作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院黃雷教授以及中南大學(xué)附屬湘雅醫(yī)院胡成平教授為該論文的共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目和上海市市科委等多項(xiàng)資金的資助，并得到交大醫(yī)學(xué)院陳國強(qiáng)教授、金穎教授、黃鶯教授、王瓊教授及天津醫(yī)科大學(xué)劉喆教授的大力支持和幫助。
